成熟してからの脳では増殖細胞は多くないので、これまであまり突然変異の解析はされてこなかった。しかし、DNAシークエンスパワーが高まって、頻度の低い変異を発見できるようになってからは、体細胞突然変異の探索が行われ、自閉症や統合失調症の発症に、新たに生じた（de novo）の変異が大きな役割を演じていることがわかってきた。

今日紹介する米国メイヨークリニックを中心とした多施設共同論文は、４４例の神経学的健常人、１９例のトゥーレット症候群(チックを主症状とする神経疾患)、９例の統合失調症、そして５９例の自閉症スペクトラムの死後脳から、皮質、線条体、海馬組織を採取、これを２００カバレージ以上繰り返し配列を読み、脳で起こる変異の包括的カタログ作成を目指した研究で、７月２９日 Science に掲載された。タイトルは「Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability(１３１人の脳で見られる体細胞変異の解析により老化に伴う突然変異上昇が明らかになった)」だ。

１３１人で少なくとも３カ所の脳領域について徹底的にシークエンスを行った研究で、シークエンスパワーが飛躍的に上昇し、１００ドルゲノムが実現した現在なら可能といえば可能なのだが、それでも元々頻度の高くない突然変異を特定するのは高いレベルの情報処理能力が必要とされる。このような基礎臨床一体となったチーム研究ができることがゲノム時代の研究力で、我が国でも点検が必要な分野だと思う

研究の詳細は省いて、結論だけを箇条書きにする。

• このレベルの deep sequencing では、１−１０％の頻度の体細胞突然変異を特定できる。こうして発見される変異は、一人の脳あたり、２０−６０個にのぼる。
• この研究では、突然変異がシークエンスミスでないかを single cell RNA sequencing を用いて調べており、７−８割の変異が sing cell RNA sequencing で確認できている。
• タイトルにもあるように、この研究の最大の発見は高齢者では、時に１０００近くの変異が起こる可能性が示されたことだ。しかも、この変異の上昇は、変異を持った細胞のクローン増殖の結果であることが確認された。一つの可能性は、年齢とともに変性、グリア反応と言った変化が起こり、クローン増殖が起こる可能性だ。他にも、発生期に起こる変異の結果、突然変異率が高くなることも考えられる。血液のクローン増殖とエージングの関係が注目されているが、まさに同じことが脳でもわかっているのかもしれない。
• 突然変異は皮質で最も多く検出される。
• 自閉症スペクトラムや統合失調症でも、全体の変位数は、正常脳とほとんど同じだ。ただ、機能異常を起こすことが明瞭な体細胞変異は、自閉症スペクトラムで高い。また、染色体レベルの大きな変異も、自閉症スペクトラムで高い。また、自閉症スペクトラムの変異は、ホメオボックス分子の結合部委の多型型会頻度で見られる。

もっと多くの結果が示されているのだが、個人的に面白いと思ったのは以上になる。脳の deep sequencing ではそれほど面白い結果は出ないと思いがちだが、本当は他の組織よりずっと面白いことがわかることがはっきりわかった。今後まだまだ分析される脳の数は上がっていく。楽しみが増えた。

進化過程の選択圧に、単純な環境だけでなく、種が持つゲノム自体を反映した能力が関わることを、それを指摘したボールドウィンの名前からボールドウィン効果と呼んでいる。この最適の例としていつも挙げられるのが、ミルク利用とラクターゼ持続症の関係で、通常離乳とともに低下する乳糖分解酵素ラクターゼの発現が、大人になっても持続する人間が新石器時代に現れたことを指す。

実際、ラクターゼが低下した後でミルクを飲むと、下痢など様々な症状を起こすことがあり、まさに家畜を飼うという高い人間の能力の進化が、身体機能に関わる遺伝子を選択した例として教科書的知識になっている。

ただ、乳糖への耐性がそれほど決定的な選択圧になるかは従来から議論されてきた。実際、ラクターゼを持たなくても、ミルクを毎日大量に消費する人たちはいる。

今日紹介する英国ブリストル大学を中心にした国際チームからの論文は、ミルク消費の歴史とラクターゼ持続症 (LP) の関係を詳しく調べ、ミルクや乳製品の消費自体が LP の選択圧として働いたわけではないことを示した、まさに先日紹介したリバースエンジニアリングの面白い研究で、７月２７日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe（酪農、病気、そしてラクターゼ持続症のヨーロッパにおける進化）」だ。

酪農というと誤解があるかもしれないが、動物のミルクを重要な食物として利用したかどうかについて調べるために、出土した土器の脂肪成分を調べる方法が確立しており、これを元に、ヨーロッパ全土での酪農の盛衰を調べることが出来る。

この論文を読むまで、一度酪農が定着すると、ヨーロッパではコンスタントに維持されていたのかと思っていたが、これは思い違いで、紀元前４０００年前に中央ヨーロッパに急速に普及した後、それぞれの地域で盛衰を繰り返している。この地図に、LP遺伝子多型を重ね合わせてみると、LP遺伝子多型と酪農は全く相関しないことがわかった。すなわち酪農のヨーロッパでの広がりがLPを選択したという考えは否定される。また、現代人でもラクターゼがないと言うことと、乳製品の消費とはあまり関係がないことを、UKバイオバンクの３０万人の解析から確認している。

では、何故新石器時代に LP 遺伝子多型が誕生し、現在まで維持されているのか？この点については、LPと飢餓などによる人口構成の変化に着目したシミュレーションから、ヨーロッパで飢餓が起こったとき、LPが優勢に選択されたと結論している。すなわち、LPがない状態で、急速な飢餓時に乳製品を消費すると死につながる重篤な障害をうけることが知られているので、この厳しい状況でLPが乳製品で命をつなぐのに役立ったと考えている。

もう一つの要因としては、乳糖を分解することで腸内細菌叢が変化し、これにより家畜と生活することによる様々な感染症から人間を守る働きをLPがした可能性も指摘している。

以上、リバースエンジニアリングの常で、完全にクリアというわけではないが、次の講義からはボールドウィン効果も違った例で教えることにした。

トランスジェニックマウス作成の経験がある人から見ると、一回の採卵あたりの体外受精成功率が３５歳以下でも４０％というのは低く感じられると思う。この原因については、初期分裂の過程で染色体異常が起こりやすく、その結果着床しないと考えられている。しかし、何故マウスとヒトで大きな差があるのか、また染色体異常が起こる詳しいメカニズムはわかっていない。

今日紹介するコロンビア大学からの論文は、受精後の卵子の分裂過程を詳しく調べ、ヒトの初期分裂で何故染色体異常が発生しやすいのかを明らかにした膨大な研究で、７月１９日 Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos（ヒト胚では、複製時のストレスが染色体分離と着床前発生を傷害する）」だ。

昨日紹介したのは、一部だけヒト卵子を使った研究だったが、今日紹介する研究では、ほとんどの実験を、受精あるいは無為性生殖で分裂を誘導したヒト卵子を用いて行っている。これだけのことが出来るのは、その背景に膨大な生殖補助医療があり、そこから実験に使える卵子が供給されていることが覗われる。

最初の分裂時に染色体異常が起こるとすると、分裂時のストレスで DNA 切断が起こり、この修復が進まない前に分裂が始まり、染色体の断裂が起こることが想像される。この研究では、DNA 切断による修復コンプレックス形成を受精卵で観察し、DNA 合成期と分裂期の中間にある G2 期で、DNA 切断部位が増加し、そこに修復コンプレックスが集まることを観察する。すなわち、卵子の初期分裂では DNA 合成自体が強いストレスと鳴って DNA 切断を起こすことを突き止める。

このストレスの原因をさらに探ると、複製が遅れてしまう場所は、遺伝子が少ないメチル化された領域で、この部位の複製は、各鎖での伸長や修復のスピードが異なっており、結果、完全な複製に時間がかかり、G2 期までだらだらと続く。

わかりやすく言うと、遺伝子が少ないメチル化された領域では DNA 合成がスムースでなく、G2 期に入っても合成は続いており、この時ストレスで DNA 切断が起こり、修復が行われる。ただ修復が完全でないまま、G2 のチェックポイントが効かずに分裂期に入ると、そのとき染色体の欠損や増幅が起こることを突き止める。

実際、保持しきれずに染色体から切れてしまった断片は、微小核を形成することを、微小核を取り出し遺伝子配列を調べることで示している。

以上簡単にまとめたが、single cell レベルのゲノム解析を繰り返す大変な実験量だ。この結果、息を潜めて活性化を待ち、排卵、受精とたどり着いた卵子は、最初の分裂で、新しいゲノム体制をとるため、まさに産みの苦しみを経ることがよくわかる。

とはいえ、それならヒトもマウスも同じはずだ。この研究では、マウスの DNA 合成を G2 期で阻害する実験を行い、ヒト卵子と比べることで、マウスでは G2 期の修復能力が高く、政情分裂の確率がヒトの場合より遙かに高いことを確認する（実際ヒト受精卵 G2 期に DNA 合成を阻害すると正常分裂はほぼ０になる）。すなわち、マウスでは初期複製の問題を修復する力が強い。

さらに、ヒトでは G2 チェックポイントに関わる遺伝子発現が弱いため、完全に複製や修復が終わったまま分裂期に入る可能性が高くなっている。

以上、質的と言うより、量的な違いで、ヒトの体外受精卵発生確率が低下していると考えられる。

このように体外受精という面から考えると、確かにマウスは優れているが、人間の場合、このようにわざわざ高いハードルを最初の分裂に課すことで、良い性質を選んでいるのかもしれない。以上、２日ににわたって卵子の研究を紹介したが、プロの世界を感じる。

個人的だが、面白いと思ったヒトの卵子についての論文が Nature と Cell で見つけたので、今日、明日と紹介することにする。

今日紹介するスペイン・バルセロナ科学技術研究所からの論文はヒトの卵子が、発生後、時によっては５０年近く息を潜めて待機していても、発生能力を持ち続けられる理由に迫った研究で、７月２０日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I（卵子はコンプレックスIを抑えることで活性酸素の出ないミトコンドリア代謝を維持している）」だ。

言うまでもなく、老化の重要なトリガーの一つは活性酸素だが、ATP 合成酵素活性を維持するためにミトコンドリアが備えている電子伝達系により自然に発生してしまう。このため、多くの幹細胞では代謝を落とし活性酸素の発生を抑えるとともに、発生した活性酸素を除去する仕組みを備え、老化が進まないように出来ている。

この意味では、活性化されるまでジッと息を潜めて待っている卵子も、当然活性酸素を抑える仕組みがあるはずで、この研究はその仕組みを突き止めることだ。この研究では、アフリカツメガエルの卵子を参照において、手術で摘出された卵巣から取り出してきた卵子を使って、様々な実験を行っている。ただ、得られる卵子の数は多くないはずで、大変な実験だと思う。

まず、予想通り活性酸素がほとんど存在しないことを確認し、またカエルの卵子も同じ目的に使えることを確かめた上で、阻害剤を用いた研究から、活性化前の卵子では活性酸素の合成そのものが抑えられていることを発見する。

次に、ヒトとカエルでこれが予想通りミトコンドリア電子伝達系の活動低下であることを確認した後、阻害剤を用いたカエル卵子の実験から、complex I の活性が選択的に低下していることを発見する。そして、この原因がcomplex I に必要な蛋白質が集合せず、complex I 自体が初期卵には存在しないことを発見する。

また、卵子が活性化され成熟して行くにつれ、complex I が卵子内で形成されることも確認している。

結果は以上で、人間の卵子を使った実験は、卵子が活性化される前は活性酸素がが存在しないこと確認しただけで、後は全てカエルの実験なのだが、カエルであっても活性酸素発生と代謝のバランスを整える機能を、complex I 複合体の形成調節が担っているという発見は、重要だと思う。

今回確認されたわけではないが、おそらく人間でもcomplex I 複合体形成が同じように調節されている可能性は大きい。通常complex I が欠損しているなどまず思いつかないので、卵子だけでなく、多くの幹細胞システムでも調べてみる価値はある。一方、ガンのミトコンドリア代謝を押さえる目的でcomplex I 阻害剤を使うと、ガンを休止期に追い込んで、根治を困難にするかも知らない。今後 single cell 技術を使った研究が期待される。

しかし、この研究は卵子が活性化されるまで、文字通り「息を潜めている」ことを示して面白い。

ダーウィンの進化論により、科学に初めてアルゴリズムの概念が導入され、物理法則では説明できない生命現象の因果性として働くことが示された。ただ、アルゴリズムが生命の因果性として認められるには、このアルゴリズムを反映した変化が情報として解読され、示される必要があった。これには、やはり非物理的因果性について研究が進んだ２０世紀の情報科学と、DNAの解読が必要で、これがそろったのが２１世紀だ。その結果、今回のコロナ禍、DNAの変異とウイルス感染性の進化の大ドラマを、全世界の人が、科学をガイドに見ることが出来た。しかし、こうして提示されたドラマも、実際にはスパイクという一つの主人公から見たドラマで、大きな過程のほんの一部でしかない。しかし、ドラマはドラマで、進化研究の醍醐味は、隠れているこのドラマの脚本を見つけることといえる。この作業を米国の哲学者デネットはリバースエンジニアリングと呼んでいる。

今日紹介するハーバード大学からの論文は、米国に棲むシカシロアシマウス（シカマウスと呼ぶ）（https://www.britannica.com/animal/deer-mouse）が、森で生息できるようになったドラマの脚本についてのリバースエンジニアリングで、７月２２日号 Science に掲載された。タイトルは「A chromosomal inversion contributes to divergence in multiple traits between deer mouse ecotypes（染色体逆位がシカマウスのエコタイプを決める複数の性質を決めている）」だ。

シカマウスには森型と草原型が存在し、森型は長い尻尾を持ち、毛色が黒っぽい。相互に交雑可能な種なのに、森と草原で混合はほとんど見られない。この進化過程の脚本を特定するのがこの研究の目的で、このためにはまず起こった変化が記録されている情報を明らかにする必要がある。

おそらく現在なら、全ゲノムシークエンスでほぼ特定できると思うが、この研究ではもう少し古典的な方法、すなわち人間による森型と草原型の間の交雑実験を組みあわせ、F2世代についてゲノム解析することで、尾の長さ、毛色と相関するゲノム領域特定を容易にしている。

結果、１５番染色体上の４１Mb、すなわち極めて大きな領域での染色体逆位が森型だけで起こっていることを突き止める。そして、この逆位が起こった領域に、尾の長さと毛色を決める遺伝子が複数存在し、これが森型と草原型を決めていることを突き止める。

大事なことは、逆位が起こるとこの領域では、森型と草原型の間では組み換え変えが起こらないことで、組み換えによる変異の固定はが大幅に低下する。従って、森型と草原型の形質は分離したまま維持される。

これを確かめるために、森と草原の境でシカマウスを採取、その形質と遺伝子を調べると、まず森と草原で逆位の分布はほぼ１００%になる。しかし森と草原の境界 ５０Km 内では、森型、草原型の両方が混在し、また尾の長さ、毛色ともに中間体が見られることがわかった。

以上の結果から、元々草原に棲んでいたシカマウスで、１０万年から５万年前のいつかに１５番染色体の大きな転座がおこり、それぞれの領域は混じり合うことなく独自の進化を遂げ始める。この時、逆位が起こった方に、毛色と尾の長さを決めるいくつかの変異が入ったマウスが現れ、これが徐々に森での生息に適した変異を重ねて、現在に至るというシナリオになる。

染色体逆位が、一種の種の分離効果を発揮してくれたこと、そして毛色が暗く尾の長いマウスの進化が、森に適応したという脚本が現れた。後は、脚本の詳細を調べることが残っているが、既に毛色では森型変異が暗い毛色を示すことも確認されているようなので、時間はかからないだろう。

最後に、では誰が脚本を書いたのか？　地球上に４０億年前に現れた進化というアルゴリズムに他ならないが、「盲目の時計職人」と擬人化してしまうのは避けたい。

寝ているときに何か音を聞いたという記憶があるかと問われれば、夢は別にして何も思い出せない。しかし、寝ている人を観察すると、音に反応して身動きするように見えることはしばしばだ。事実、動物の研究では、音の情報を最初に統合する領域が、寝てる間も音に強く反応することが知られている。

では人間でも同じか？簡単に解決できそうな問題だが、脳波計や機能的MRIでは様々な条件の問題で、この問いに答えられないことがわかっている。

今日紹介するテルアビブ大学からの論文は、これまで他の脳の反応を拾うために調べることが難しかった睡眠中の聴覚野の反応を、てんかん診断目的で脳内に挿入設置した電極を介して神経活動を直接計測し、確かに１次聴覚野が睡眠中もしっかり反応していることを示した研究で７月１１日、Nature Neuroscience にオンライン掲載された。タイトルは「Reduced neural feedback signaling despite robust neuron and gamma auditory responses during human sleep（睡眠中に強い聴覚野神経細胞反応とγ反応が見られるにもかかわらず、フィードバックシグナルが低下している）」だ。

この研究の参加者の中には、幸いにも１次聴覚野に電極を設置した患者さんがおられ、この機会を利用して睡眠中に、様々な音を聞かせながら、１次聴覚野の反応を調べている。この時、電極での神経活動とともに、局所の脳波を拾うことも出来る。

もし全く音の情報処理が行われていない場合、情報処理を行う１次聴覚野の神経活動は低下すると予想されるが、実際はノンレム睡眠で、ほんの少し反応強度が低下するものの、ほぼ通常の反応が起こっている。勿論ノンレム睡眠では全く覚醒時と変化はない。すなわち、耳から入った音は、１次聴覚野で処理されていることがわかる。

次に、覚醒時、音を聞くことで誘導される高波長のγ波反応を調べてみると、ノンレム睡眠中、レム睡眠中でも同じように反応が見られる。従って、睡眠中でも脳は音に反応して処理している。

では、何故睡眠中の活動を意識できていないのか？これを調べるため、処理された情報を記憶などに統合するときに観察される脳波上の特徴、α/βdesynchronization が睡眠中でも起こるのか調べてみると、今度はノンレム、レム睡眠を問わず、完全に抑制されている。これまでの動物での研究で、γ波は皮質の各層の間のフィードフォワード相互作用で、α/βdesynchronization は、フィードバック相互作用と考えられている。すなわち睡眠は、この層間のフィードバックを切ることで、一次聴覚野に上がってきた情報が、それ以上処理され、記憶などへと上昇するのを抑えていると結論できる。

単純な仕事だが、人間で確認出来た点が重要だ。しかし、脳内接地電極のパワーはすごい。

骨の成長速度や、アイソトープを用いた代謝率の測定法が発達したおかげで、恐竜を全て変温動物と考えることはなくなり、ティラノザウルスも恒温動物の仲間に入るようになっている。しかし代謝だけで見ていくと、消化管での発酵により熱を発生させるシステムと、内在的発熱システムの進化を区別することは難しく、恒温性というシステムの進化を系統的に追いかけるのは難しい。

これに対し、今日紹介するポルトガル・リスボン大学を中心とする国際チームの論文は、内耳の構造から恒温動物かどうかを特定できることを示し、恒温性が哺乳動物というシステムの進化とともに形成されたことを示す研究で、７月２０日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「Inner ear biomechanics reveals a Late Triassic origin for mammalian endothermy（内耳の生体力学が恒温哺乳動物が三畳紀後期に現れたことを明らかにした）」だ。

何故、内耳の構造が体温を教えてくれるのか？驚きの着想はこうだ。私たちの平衡感覚は、半円形の中空の輪が３つ集まった三半規管により発生するが、これは頭が動いたときに、半規管内のリンパ液の動きをメカノセンサーが捉えることで出来ている。ただ微妙な動きに対応するためには、リンパ液の粘度が問題になり、高すぎても低すぎてもダメで、微妙なバランスが必要になる。当然、体温が上昇すると、液体の粘度が変化するため、液体の組成が変えられない場合（リンパ液はそれに当たる）、半規管の構造を変化させてリンパ液の動きを調整すると考えられる。すなわち、恒温動物は、変温動物とは異なる半規管構造を持つはずだと着想した。

ただ、半規管自体は化石化出来ないので、それを納める内耳の構造を調べ、恒温動物では径が細く抵抗が高い構造をしていることを確認する。この構造から、thermo-motility index(TMI) という指標を計算する方法を編み出して、２３０種類の脊髄動物で TMI を調べると、現存の変温動物と恒温動物を TMI ではっきりと区別できることを確認している。

とはいえ、運動性など他にも半規管の感覚に影響する要因は多いので、この値だけでどちらと１００％決めることは難しい。しかし、同じ分岐群であれば、TMI が極めて優れた指標であることを確認するとともに、アイソトープを用いて行われた恒温性の判断とも一致することを確認している。

この結果を基に、哺乳類の系統進化過程の化石を調べ、これまで哺乳類の共通祖先の発生時期として考えられてきたプロゾストロドン科の分岐時期に一致して、内耳の構造変化も起こっており、TMIから体温の大きな変化が起こっていることが推定された。面白いのは、一度分岐したプロゾストロドン科の中でも、Hadrocodiumは変温動物に適応し直していることも推定されている。

この分岐が起こったのはカーニアン多雨事象と呼ばれる気象不順が起こった時期で、おそらくこの環境への適応として恒温性が、他の哺乳類の性質とともに発生したと想像される。

以上が結果で、アイソトープなどの現代テクノロジーとは無縁だが、膨大な計測と、計算、そして何よりも着想に感服した。

血中に遊離されたガン細胞からのDNAを分析する方法は、ガン組織を繰り返し検査できないという問題をカバーして、ガンの経過や治療効果を調べる方法として期待されている。ただ、現在の方法では、特定の遺伝子に注目して検査を行うため、ガンの存在をモニターするなどの目的に限定されていた。しかし、特定の遺伝子が血中に遊離されていると言うことは、体内のガン細胞ゲノム全体が遊離されており、ガン細胞についてのほぼ無限とも言える情報が得られる可能性がある。

今日紹介するカナダ・ブリティッシュコロンビア大学からの論文は、転移ガン患者さんの血液に含まれるフリーの DNA を全て集めて、塩基配列を読むことで、ガン細胞についての情報をどこまで深く解析できるかを調べた研究で、Ultima Genomics をはじめとする新しい企業によりヒトゲノム配列解読が１００ドルになったことを考えると、がん検査の将来を示す重要な研究だと感じた。タイトルは「Deep whole-genome ctDNA chronology of treatment-resistant prostate cancer（血中の腫瘍 DNA の全ゲノム解析から、治療抵抗性前立腺ガンの時間経過を明らかにする）」で、７月２６日 Nature にオンライン掲載された。

研究は単純で、血液から全 DNA を抽出し、ライブラリー化して配列を決めること、患者さんによっては転移組織のバイオプシーを行い、血中 DNA のデータと比べ、血中 DNA のポテンシャルを探っている。

おそらくこの研究の最大の成功要因は、アンドロゲン受容体依存性が高く、またそれに対する治療が行われた前立腺ガンに絞ったことで、これにより臨床経過による遺伝子変化の解析の有効性が一段とよくわかるようになっている。

結果は膨大なので、独断でまとめてしまうと次のようになる。

1. まず想像以上に、多くのゲノム領域が解析できていることに驚く。なんと1Ｍｂあたり１.８個の変異を特定できている。
2. 一番大きな発見は、バイオプシー標本と比べたとき、遙かに多様な変異を血中 DNA で見つけることが出来ることだ。すなわち、一つの転移巣はクローン増殖だが、身体全体にはこれを遙かに超える多様なガン細胞が存在することを示しており、治療の難しさを物語っている。
3. ガンのドライバーなどは、時間による変化はほとんど見られない（前立腺ガンの場合だが）。しかし、一つ一つの変異、特にゲノム重複など、大きな染色体の変化を追いかけることで、ガンの多様化の過程を血中 DNＡ から詳しく捉えることが出来る。
4. 前立腺ガンの場合、特にアンドロゲン受容体のコピー数の変化をはじめとする変異が、経過とともに大きく変化するのが特定できる。そして、これと病気の進展が密接に関連する。すなわち、AR遺伝子状態を詳しくモニターすることで治療方針を立てる可能性がある。
5. 遺伝子のクロマチン構造がオープンな場合、血中 DNA が検出できる確率は低下する。これを利用して、ガンのクロマチン状態を推定することも可能。

などで、転移性前立腺ガンに限れば、これ以上ないと言うぐらいのデータを血中 DNA から得ることが出来る。まさに、１００ドルゲノム時代の、新しい診断ツールになってきた印象がある。このようなスピードに我が国医学会がついて行くためにはどうすればいいのか、教育も含めて真剣に考える必要がある。

膵臓ガンでは多くの場合、強い間質反応を伴って、線維芽細胞の増殖とともにコラーゲンの多いマトリックスで囲まれており、これが膵臓ガンの治療を難しくしている元凶の一つではないかと考えられている。

今日紹介するテキサス・MDアンダーソン ガンセンターからの論文は、膵臓ガンが通常では存在しない α1 コラーゲンだけからで来ているコラーゲンを分泌することが膵臓ガンの悪性度を高めているという、予想外の可能性を示した研究で７月２１日 Cancer Cell にオンライン掲載された。タイトルは「Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to a3b1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer（ガン細胞が分泌する腫瘍誘導性コラーゲンα1ホモ３量体はインテグリン α3β1 と結合し膵臓ガンの腫瘍内細菌叢や免疫を変化させ膵臓ガンの増殖を助ける）」だ。

コラーゲンはその構成成分の違いから３０種類近く同定されているが、最も多い1型コラーゲンは、Col1α １２本と、Col1α ２１本がねじり合って出来ている。膵臓ガン組織では、コラーゲンは基本的に間質細胞により分泌され、このグループは、間質由来のコラーゲンの分泌が膵臓ガンの進展を遅らせてくれていることを示してきた。

おそらくその過程で、膵臓ガンによるコラーゲン分泌も調べることになり、Col1α2 の発現が、DNAメチル化により抑えられていることを見つける。すなわち、膵臓ガン細胞はコラーゲンを合成するが、正常組織には全く見られない Col1α1 のホモ３量体だけが合成されることがわかった。

そこで、遺伝子操作で膵臓ガンを発生させる系で、ガンの Col1α1 をノックアウトすると、膵臓ガンの発生が遅れ、マウスの生存期間も延長することがわかった。すなわち、膵臓ガンが分泌する、通常には存在しない Col1α1 ホモ３量体は、膵臓ガンの発生と増殖を促進していることがわかった。

まず試験管内で細胞を培養すると、ガン細胞そのものの増殖が Col1α1 で促進される。そこで、Col1α1 のシグナルを受けるメカニズムを調べると、Col1α1ホモ三量体が、コラーゲン受容体の一つDDR1と、インテグリン α3β1 を介して細胞内に持続的な増殖シグナルを誘導し、増殖が高まることを確認している。ただ、ノックダウンの実験から、最終的に Col1α1nと結合して増殖を高めているのはインテグリン α3β1 で有ることを確認している。

この結果が実際の膵臓ガンでも見られるのか、膵臓ガン組織が手に入るコホート研究で調べると、α3インテグリンの高いガンでは予後が著しく悪いことを突き止めている。

これに加えて、Col1α1ホモ三量体がガン自体の増殖に限らず、免疫を抑制してガンを助ける可能性についても調べ、Col1α1 が分泌されると、T細胞がガン組織に入りにくくなり、逆に顆粒球系の細胞がリクルートされ、ガン免疫が低下すること、そしてガンの細菌叢も変化して、インターフェロン１を誘導する細菌が抑えられる結果、Col1α1 分泌が膵臓ガンを抑えるという結果を示している。

結果は以上だが、いろんな実験結果を脈絡なく示されている点で少しわかりにくい。例えば DDR1 がリン酸化したと言っても、ノックダウンで機能がないとわかれば、軽く触れる程度でいいのに、結構詳しく述べていたり、主要内細菌叢についても、唐突に出てくると混乱してしまった。しかし、通常存在しない Col1α1ホモ３量体の機能を膵臓ガンに結びつけた点は大変面白い研究だと思う。

迷走神経刺激は現在様々な病気に使われている。特に難治性のてんかんについては効果が高く、刺激のための機械を設置するために手術が必要だが、重要な治療手段になりつつある。

さらに昨年、同じ迷走神経刺激が脳梗塞後のリハビリテーションの効果を高めるという重要な報告がThe Lancetに報告され（下図）、FDAでも認められた治療として登場した。

ただ、何故このような効果が得られるのかについてはよくわかっていない。コリン作動性の神経を高めることでリハビリテーションの効果を高められることがわかっているので、迷走神経がおそらくコリン作動性神経を活性化させるからだと説明されていた。

今日紹介するコロラド医科大学からの論文は、マウスを用いて迷走神経刺激が運動学習に及ぼす効果を調べた研究で、単純なリハビリ課題にせず、まず複雑な運動の習熟過程に焦点を当てて影響を調べることで、何故無関係と思われる迷走神経が運動の習熟を促進するかに一つの回答を与えている。タイトルは「Vagus nerve stimulation drives selective circuit modulation through cholinergic reinforcement（迷走神経刺激はコリン作動性強化を介して選択的に運動神経回路を変化させる）」で、７月１９日 Neuronにオンライン掲載された。

既に述べたように、この研究ではマウスがケージの隙間から前足を使ってレバーを動かし、褒美を得るという、マウスにとっては結構難しい課題を練習して習熟する過程に焦点を当てている。

この時、手を伸ばす過程、あるは課題を成し遂げた後に、迷走神経刺激を行い、その効果を見ると、どちらの刺激でも習熟度を高めることが出来る。この迷走神経刺激で高められた能力は、大体１週間がピークだが、２週目でもまだ効果が見られる。また、詳しい行動学的解析から、迷走神経刺激がレバーに手を伸ばす過程が、最適の過程に収束させるのに働いていることを確認している。

この結果は、迷走神経が確かに運動過程に介入できることを示している。そこで、まず迷走神経が前脳基底部のコリン作動性神経を活性化するかどうか調べ、期待通り、前脳基底部のコリン作動性神経の半分が迷走神経刺激に反応することを特定している。

必要な行動を運動野に表象し、この表象に従って行動を行うことが習熟には必要になるが、迷走神経刺激は前脳基底部のコリン作動性神経を介して、運動皮質の興奮や興奮抑制に関われることを示している。すなわち、迷走神経、前脳基底部、そして運動皮質にサーキットが形成されている。そして、迷走神経刺激により、前足をレバーに伸ばして動かすための運動神経野の神経表象が特に強く刺激され、これによりこの神経表象パターンが現れやすくなることが、習熟の背景にあることを明らかにしている。

わかりやすくするため定性的に述べたが、実際には神経学的に詳しい実験が行われている。またここで示された回路の詳細については、今後の研究が必要だが、これまで考えられたように、皮質全体が無作為に活性化されるのではなく、課題に関わる運動表象に関わる限られた神経を高めるという発見は、ひょっとしたらリハビリのやり方にも役に立つかもしれない。