５月１８日、乳児期の腸内細菌叢の発達を調べたスウェーデンの研究を紹介した（http://aasj.jp/news/watch/3444）。この研究によると、正常分娩で生まれた乳児の腸内細菌叢は、母親の皮膚や口内細菌層の移入により始まり、離乳時期まで徐々に多様性が増大するが、セルロース分解細菌などは離乳食が始まってから増殖することが示された。この過程で育って（？）くる腸内細菌と、アトピーなどの発症を比べた研究も盛んに行なわれ、離乳食が始まるまでの細菌叢の多様性が低いとアトピーの危険性があるなど論文が散見されるようになった。ただ、この分野は始まったばかりで、まだまだデータを集める必要がある。今日紹介するバンクーバー、ブリティッシュコロンビア大学からの論文は３ヶ月齢で腸内細菌叢検査を含むアレルギー検査を行った後３年間追跡して小児喘息の発症を調べたコホート研究で９月３０日号のScience Translational Researchに掲載されている。タイトルは「Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthema（乳児期早期の腸内細菌叢と代謝の変化が小児喘息のリスクに影響する）」だ。この研究ではカナダで大規模に行われている新生児のコホート研究参加者の中から３１９人のボランティアを募り、３ヶ月齢、１年齢の便腸内細菌検査、及び１年目のアレルゲン反応テスト、及び喘鳴の有無などを調べるアレルギーテストを組み合わせ、３年目で小児喘息の発症を調べている。これまでの研究から１歳でのアレルギー検査陽性で喘鳴の経験のある子供の７７％が学童期までに喘息を発症することが知られており、このハイリスクグループと正常群を比較している。３歳齢での喘息発症を調べているなら、数は少なくとも実際の発症例のデータも示せたのではと少し残念に思った。さて結果だが、これまでの研究とは少し違って、喘息ハイリスクグループの腸内細菌叢が特に多様性が低いという結果にはならなかったようだ。ただ、定量的PCRで特定の細菌の量を調べると、３ヶ月齢のハイリスクグループで有意な低下が見られる４種類の細菌を特定することに成功している。この減少により腸内で様々な代謝経路が変化すると考えられるが、この研究ではリポポリサッカライドの合成経路が変化して免疫系をアレルギーの方向性へと引っ張ると考えているようだ（もちろん完全な証拠はない）。その上で、これらの代謝変化による尿中代謝中間物を調べて、幾つかの大きく変化する代謝中間物を特定している。特に、胆汁の分解物であるウロビリノーゲンの上昇は、腸内細菌叢の状態を調べるための指標として使えるのではと期待させる。最後に、４種類の細菌が減少しているハイリスクグループの便を移植したマウスに、この４種類の細菌を戻すことで宿主の免疫反応を正常化できるかマウスを用いた実験を行っている。実際の実験では、まず大人の無菌マウスに便を移植し、このマウスから生まれた子供が同じ細菌叢を維持していることを確認した上で、新生児期に存在する４種類の細菌の肺の炎症に及ぼす影響を調べている。この結果をそのまま人間に当てはめて良いかは判らないが、この４種類の細菌が新生時期に腸内に存在すると、肺の炎症が著明に抑制できることを示し、確かにこの４種類の細菌が喘息など気道炎症発症を抑制する効果があることを示している。考えてみると、私たちの子供の頃はアトピーも喘息もずっと少なかった。代わりに、寄生虫は誰もが持っていたし、様々な細菌とも共存していたはずだ。それが、現代まで環境はどんどん清潔になってきて感染症などは激減した代わりに、アトピーや喘息の子供が増えた。この意味で、細菌層の研究は極めて重要だ。今日紹介した研究は、喘息になるリスクを細菌層全体ではなく特定の細菌と相関させた点で、将来簡便な検査開発へと発展する可能性がある。また、尿中の代謝中間物がこの４種類の細菌と相関している可能性を示したことも、新しい検査法の開発につながる。今後、この結果をもとに新たなコホート研究が進むだろう。期待したい。

１０００人ゲノム計画は、ヒトの遺伝多様性について詳細なカタログを作るため２００８年にスタートした国際コンソーシアムで、２０１０，２０１２年とその成果を発表し、人間とはどんな種なのか？を理解するため、また疾患の遺伝子を発見するためのリファレンスデータとして重要な貢献をしてきた。次世代シークエンサーの利用が容易になったことから、今日では何万人規模のゲノムデータが続々発表されるようになってきたが、このプロジェクトは幾つかの点で、重要なデータベースとして機能し続けている。まずこのプロジェクトは全世界から広くサンプルを選んで解析を行っており、ここまで多様な人種を集めたデータベースはない。次に、このプロジェクトではただ全ゲノムシークエンスを集めるのではなく、それぞれのサンプルを全ゲノム、エクソーム、SNPアレーを用いて別々に解析し、様々な臨床や研究のニーズに応えられるようになっている。さらに、約半分のサンプルで親や子のゲノムも集めて、染色体型を再構築できるよう計画されている。最後に、このデータはすべて公開されており、実際論文を読んでいると、１０００人ゲノム計画からデータ引き出して使っているゲノム論文を数多く見ることができる。ひょっとしたら２０１２年の論文で一段落してしまっていたのかと勘違いしたが、今もこのデータベースを完璧にする努力が続いており、さらに精度を上げたデータが今回第三弾として、１０月１日号のNatureに発表された。タイトルは「A global reference for human genetic variation（人間の遺伝的多様性の世界規模のレファレンス）」だ。今回の論文の要点は、新しくサンプルを加え（特に南アジア人）、ほとんどの多型をカバーできるようにしただけでなく、日進月歩の情報処理技術を使って、SNP、挿入欠失、染色体の構造変化などが統合された染色体型を再構築して利用できるようにしたことだろう。全体を紹介するにはあまりにデータが膨大なので、今日は一般の人にもわかりやすい幾つかの点について紹介しようと思っている。まずヒトとチンパンジーのゲノムは２％としか違わないと言われているが、人間同士も約500万カ所、塩基数では約２０００万塩基違っている。ゲノムを３０億塩基とすると、ゲノムの１％近くが人間同士で違っていることになる。ただ、この違いのほとんどは、極めて稀な変異で、人種や集団を特徴付けているものはそう多くなく、５％以上の人が共有する変異はたかだか800万塩基程度だ。この中に、人種や民族を横断的を特徴付ける変異があるが、人種横断的に見るとアフリカ人が並外れて特異的変異を持っている。全ての変異についてみると、アミノ酸レベルの変異は１万近く存在し、１５０近くの変異ではタンパクの構造が変わっている。重要なのは、遺伝子発現を調節する領域遺伝子領域の変異が５０万近くに上ることで、個人の特徴はやはり遺伝子発現の小さな差の集まりで決まるようだ。もう一つ面白い結果は、アフリカ人とヨーロッパ・アジア人の１０万年単位の人口推移で、ヨーロッパ・アジア人の人口が氷河期で絶滅に近いところまで減少した時もアフリカ人の人口減少は軽度ですんでいることがゲノムデータから推察できる。これにより、当時の地球環境まで推察できそうだ。最後に、健康や医療への貢献だが、全てのサンプルでカバーできていないため診断に使えなかった遺伝子マーカーを推計学的に特定するインピュテーションの精度が大きく上がったのは重要だ。実際の検証として、黄斑変性症のゲノムを対象にして、今回の研究により生まれた新しい診断可能性も示している。ゲノム診断に関わる人たちには重要な情報だと思う。他にも、ぜひ伝えたいと思う内容も多いが、病気の遺伝子を含み新しい問題が研究されるたびにこのデータベースは重宝されていくだろうから、その時に紹介すればいいだろう。ヒトゲノムの最初のドラフトが発表されて１５年、最近のゲノム研究の進展を見ると、素人の私にも人間のことが本当にわかってきたと実感させる。そして何よりも、人間一人一人はこれほど多様化していることがわかる。それがわかっても、民族だ、人種だと差別したがるのは本当に虚しいことだと早く気付くべきだろう。

これまで遺伝子の発現調節過程は、化学化合物による治療の標的として適さないと考えられてきた。というのも、この過程ではタンパク質とDNAやタンパク質同士の相互作用のように、小さな化合物では抑制しきれない反応が中心になっているからだ。ところが最近になって、転写にも化合物が特異的に抑制可能な様々な過程が含まれていることがわかり、転写を標的にする薬剤の開発が進み始めている。今日紹介するハーバード大学からの論文は細胞のアイデンティティーを決定しているスーパーエンハンサーの活性調節に関わるメディエーターと呼ばれる巨大複合体形成過程を標的に白血病を治療できないか調べた研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは、「Mediator kinase inhibition further activate super-enhancer-associated genes in AML（メディエーターリン酸化酵素を阻害すると急性骨髄性白血病で働いているスーパーエンハンサーにより支配される遺伝子発現がさらに更新する）」だ。すでに述べたように、この研究の目的はスーパーエンハンサーを標的にして抗ガン治療が開発できないか調べることだ。そのためにこの研究では、メディエーターと呼ばれる分子複合体の構成成分の一つCDK8に目をつけた。CDK8はサイクリンにより活性化されるリン酸化酵素で、リン酸化を介してメディエーターの活性を調節していると考えられている。研究ではまず、骨髄性白血病（AML）株でCDK8がスーパーエンハンサーの構成成分としてこのAMLで働いていることを染色体沈降法で確認している。次に、CDK８の阻害剤として開発されたCAが期待通りCDK８活性を抑制できるか調べ、CDK８のリン酸化活性に特異的な阻害剤として働くことを生化学的に確認し、この阻害剤が顆粒球系や巨核細胞系の白血病の増殖を抑制することを見出す。この抑制活性は、白血病の異常増殖に関わるドライバー遺伝子を問わないことから、顆粒球系細胞としてのアイデンティティー維持機構を乱すことで効果が見られると結論している。事実、赤血球系の白血病ではこの阻害剤の効果はない。最後に、なぜ細胞のアイデンティティーを決めるスーパーエンハンサー活性を変化させると細胞の増殖が落ちるのか調べるために、スーパーエンハンサーに支配される遺伝子がCDK８阻害によりどう変化するか調べると、予想に反し支配される多くの遺伝子の発現が上昇していることを見出している。その中には転写を介して細胞の増殖を抑制する分子が含まれており、これらの分子だけを過剰発現させてやると細胞増殖が抑制されることから、CDK８阻害により、増殖抑制効果を持つ一群の分子の発現が上昇することが、白血病の増殖が抑制されたのだと結論している。この研究はCDK８がメディエーターの活性をただ亢進させているのではなく、適正なレベルに維持するための調節因子である可能性を示した点で、基礎的にも面白い結果だと思う。最近、転写過程、特にスーパーエンハンサーを標的にした薬剤開発の論文が増えてきたが、詳しく見るとこれだけでガンを根治できるようには思えない。また、作用機序から言っても副作用の覚悟の必要な治療法になるだろう。しかし、ガンに対する手段を拡大するという意味では、急速に創薬が進んでいる実感があり、今後も注目すべき分野だろう。

２日前に進化の時間過程を目撃することは難しいと述べたばかりだが、短い期間で形質の変化を観察できるかどうかは、形質に必要な変異の数（起こりやすさ）、種の増殖力、そして選択圧の強さにかかっている。最も有名な例が、１９世紀産業革命真っ只中のロンドンで街が黒い煤煙で覆われるに従って、白い蛾の一種が急速に真っ黒な蛾に変化したという観察だ。これは、それまで鳥から身を守る保護色として機能していた白い色が、環境が煤けて逆に目立つようになり、身を守るためには黒い羽を持つ変異体が有利になり、あっという間にすべての種が真っ黒になったという記録だ。驚くべきことに、大気汚染が解決した現在では、この蛾の羽は白色に戻っているようだ。このように、場合によっては昆虫の形態は環境の変化を反映できると期待できる。今日紹介するニューヨーク、サニーカレッジからの論文は、ロンドンの蛾と同じ現象をミツバチに似たマルハナバチで観察した研究で９月２５日号のScienceに掲載された。タイトルは「Functional mismatch in bumble bee pollination mutuallysm under climate change（マルハナバチの受粉の相互依存性が気候変動でミスマッチを起こした）」だ。この研究でまず驚くのはロッキー山脈に生息するマルハナバチの標本が何年もにわたって保存されていることだ（実際にはわが国を含めどこでも行っているのかもしれない）。この研究のきっかけは、マルハナバチが蜜を吸う舌の長さが、１９５５−１９８０年に採取したハチと、２０１２−２０１４年採取したハチでなんと２４％も短くなったという発見にある。このハチの舌の長さは、生息地に分布する花の花冠の長さに適応していたことが知られていた。もし舌が短くなると、これまでペアを組んでいた花との相互関係が崩れることになる。そこで、ペアを組む花の方が変化したのかを、現在ハチがどの花の蜜を吸うのか観察して調べると、ペアを組んでいた花側が変化したのではなく、ハチの方が様々な花の蜜を吸うようになったことがわかった。すなわち行き着いた結論は、ロッキー山脈での花の数が減って、これまでペアを組んでいた花だけではハチが暮らせなくなり、様々な花の蜜を吸えるよう舌を短くしたようだ。ロッキー山脈での花の分布を調べてみると、たしかに３８００m以下では花全体の数が半分以下に減っている。その間平均気温は２度近く上昇していることから、温暖化の影響でロッキーの花の数が急速に減り、その結果ハチの方もこれまでペアを組んでいた花に特化しては生きていけないため、舌を短くして多様な花の蜜で生きるよう変化したという結論を導き出している。悲しいことに、昔も今も、結局工業化により昆虫が強い選択圧にさらされ、形態の変化を余儀なくされているのがわかる。しかし舌が長ければどんな花にでも対応できるように思えるのに、結局無駄を省いて舌を短くして適応していることを知って、素人の私は舌を巻いた。

遺伝的肥満マウスob/obの原因遺伝子としてクローニングされたレプチンは、ギリシャ語の「満腹：レプトス」から名前が付けられ、そのまま日本語にすると満腹ホルモンになる。脂肪細胞で作られ、脳血管関門を超えて中枢神経に働き、満腹感を更新し空腹感を抑える肥満に悩む現代には理想的な作用を有している。さらに、レプチンは神経系を介して、褐色脂肪細胞を活性化させ脂肪を燃やし、自律神経を介して白色脂肪組織で脂肪を融解する代謝効果ももち、抗肥満ホルモンとして理想的性質を持っている。ただ他にも様々な生理作用を有しており、肥満の特効薬として服用するというわけにはいかず、レプチンの下流で働くシグナルを調べ、それを標的にしようと研究が進んでいる。今日紹介するポルトガル、グルベキアン研究所からの論文はレプチン刺激が白色脂肪細胞での脂肪融解に繋がる経路を明らかにした研究で９月２４日号のCellに掲載された。タイトルは「Sympathetic neuro-adipose connections mediate leptin-driven lipolysis（交感神経と脂肪組織の結合がレプチンによる脂肪融解に関わる）」だ。この研究以前にも、レプチンが白色脂肪組織と直接神経的に結合している交感神経を刺激し、脂肪細胞での脂肪融解を誘導する可能性は示唆されていた。ただ、証拠は間接的で、様々な新しい方法を組み合わせてこの仮説を証明したのがこの研究だ。まず脂肪細胞と交感神経が直接結合しているかどうか調べるため、脂肪組織と交感神経との直接結合について組織学的に調べている。これまでも同じ実験は行われているが、この研究では脂肪組織全体を取り出し、立体組織の中まで見やすいように透明化し、組織全体をそのまま染色して、実際に脂肪組織に交感神経が接合していることを示している。次に、生きたまま脂肪組織の交感神経を観察する方法を用いて約８％の脂肪細胞に神経端末が結合していることを確認している。次に、やはり流行りの光遺伝学を用いて脂肪組織を支配する交感神経を持続刺激し、光による交感神経興奮の維持により刺激された側の脂肪組織が消失することを示している。最後に、脂肪組織と結合する交感神経を切断したり遺伝子導入により除去することで、レプチンの脂肪融解効果がなくなり、この効果は交感神経が分泌するノルエピネフリンやエピネフリンを介して脂肪細胞に伝わっていることを明らかにしている。研究自体は驚きというより、堅実で、最新の技術を使ってこれまでの仮説を証明するというスタイルの論文だ。ただずいぶん昔、まだ研究インフラが整っていないグルベキアン研究所でポルトガルの大学院生の集中講義に携わった私としては、この研究所がアイデアで勝負するだけではなく、最新のテクノロジーを使って研究を行うところまで発展したことを知って特に感慨が深い論文だった。

進化をその時間経過を追って経験することはほとんど不可能だ。分裂速度が速い大腸菌でも、レンスキーたちのNature論文（vol489, 513, 2012）によれば、全く新しい形質が生まれるまでに２５年もかかっている。このため我々が進化を実感できるのは、長い時間の進化の結果としての多様性を実感するときだ。ただ、ダーウィンの時代と違い、私たちは多様性の背景にあるゲノムの多様性を相関させることができる。特に形質の違いとしてしっかり認識できる民族のゲノム解読が進んだおかげで、ダーウィン進化論を肌で実感できるようになってきた。今日紹介するロンドン大学からの論文は多様化した集団の自然選択過程を調べた研究で９月１８日Scienceに掲載された。タイトルは「Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation（グリーンランドのイヌイットには食事と機構への適応の痕跡がある）」だ。イヌイットはアメリカ原住民と共通祖先を持ち、北極圏の寒冷地に何千年も居住してきた民族で、グリーンランドに住む民族は１０００年前に現在の土地に移ってきグループだ。オメガ脂肪酸を含む魚とアザラシの肉が中心の食生活を送っており、寒冷地適応とともに、大きな選択圧を形成してきたと考えられる。アザラシの油を多く取り、野菜とは無縁の生活をしていると考えるだけで現代人は不健康だと思うが、彼らは健康だ。これまでもブドウ糖摂取に関わる遺伝子の変異の存在が指摘されていた。この研究では、代謝に特化したSNPアレーを用いて、グリーンランドに居住するイヌイットの内、ヨーロッパ人のゲノム流入が５％以下の人を選んで調べ、これまで調べられた欧州人や中国人の結果と比べ、イヌイットに特徴的なSNPを探索している。様々な遺伝子でイヌイットに特徴的な一分子多型を見つけているが、一般の人の興味を最も引くのは１１染色体のFADS1,FADS2遺伝子にイヌイットに特徴的なSNPが存在するという結果だろう。特にFADS2は脂肪酸を不飽和化して、生物活性のある脂肪酸（例えばアラキドン酸）に変換する酵素で、ドンピシャの遺伝子に落ちてきたと言える。実際この領域のSNPの一つは、欧州人の血中脂肪酸のレベルと相関することも知られている。脂肪代謝の指標と相関するのは当然として、意外なのはこのSNPがなんと身長に強く相関しているという発見だ。同じ相関は欧州人の身長でも認められる。これらの結果から、脂肪酸を不飽和化する酵素の存在する領域の変異が魚類やアザラシから多くの脂肪を摂取するイヌイットの代謝を代償し、私達から見たら不健康そうな食事でも健康を保てるよう選択されていると結論している。さらに、身長との相関については、これらの酵素により生成される生物活性のある不飽和脂肪酸が成長ホルモンの分泌に影響した結果だろうと結論している。実際の進化の時間を推計すると、この選択はイヌイットがグリーンランドに移住するよりは遥か昔に極寒の地に適応し始めた時から起こったのだろうと推定している。この研究も一例にすぎないが、様々な民族のゲノム研究を見ると、ゲノムの多様化と環境に合わせた形質の選択により、新しい民族が作られていることを実感する。おそらくダーウィンもこんな日が来るのを夢見ていただろう。

東大総合研究博物館に小藪さんという根っからの形態学者がいる。彼の論文がNature Communication （5:365, 2014）に発表された時、我が国にもここまで形態学マニアの若手がいるのかと感心した。このホームページで紹介してきたように、今はゲノム時代で、進化研究でも様々な種のゲノム解析がトップジャーナルに掲載されている。こんな時、形態学や生態学に関わる若手は少し焦ってしまうかもしれない。しかし、解読されたゲノム全体を比べたところで、人間とチンパンジーは２％しか違いがないといった話ができるだけだ。逆に結局形態学を極めた研究者はゲノム時代にこそ大きく活躍できる。そんなことをうかがわせる論文がウプサラ大学からNature オンライン版に掲載された。タイトルは「New genomic and fossil data illuminate the origin of enamel （新しいゲノムと化石のデータがエナメルの起源を明らかにする）」だ。この研究は、歯のエナメル質の進化過程を通して、エナメル質を持つ四足類と歯にエナメル質を持たない硬骨魚類の進化過程を解明することを目的としている。私が学生だった頃は歯の解剖や発生学を医学部で習うことはなかったので、この論文を読むまでは私もエナメル質の発生や進化について全く知識はなかった。しかし読んでみるとなかなか面白い。内骨格を持つ脊椎動物を横断的に見てみると、骨格以外にカルシウム沈着が起こっているのは歯と魚類に見られる皮膚の石灰化があるだけだ。ただ、エナメル質形成に必要な遺伝子の多くは、サメや硬骨魚で存在せず、また皮膚は上皮由来、歯は内胚葉由来であることから、魚類の皮膚の石灰化はエナメル質とは全く異なる起源と考えられていた。しかし魚類の中で四足類に近いシーラカンスではエナメル質様の構造とともに、ganoineと呼ばれるエナメル様の物質が皮膚を覆っており、ゲノムにもエナメル質を形成できる遺伝子が揃っていることもわかっている。従って、エナメル質形成という点で、四足類とシーラカンスは同じ系統に分類できる。次に著者らはこの系統に近い魚として最近解読されたガーのゲノムデータからエナメル基質蛋白EMPを検索したところ、歯にエナメル質を形成させるamel遺伝子以外のエナメル質構成分子が存在していることを発見する。また、このエナメル形成遺伝子は皮膚に発現していることも確認している。形態的にはガーの歯にもエナメル様の構造があるが、amel遺伝子がないことを考えるとガーは皮膚にエナメル質を形成しても、歯にはエナメル質を形成しないことがわかる。この結果から、皮膚のganoineと歯のエナメル質は同じ起源から進化しており、例えば軟骨魚の皮膚の石灰化とは全く異なるシステムだと結論できる。次に、中国から出土するシリル紀からデボン紀の化石に、エナメル質が最初はウロコに、次に顔面の骨に、そして最後に歯へと拡大する過程を見ることができることを示している。結論として、硬骨魚の進化ではエナメル形成能はまず皮膚のウロコ、次に頭部の骨に、最後に歯へ拡大した後、歯のエナメルを失ったガーの先祖と、歯のエナメルを維持したシーラカンスの先祖に分岐し、前者から全てのエナメル形成能を失った硬骨魚が、一方後者からは歯のエナメル質だけを残した四足類が進化したと結論している。おそらく化石の形態学から著者らの頭の中には最初からこの仮説が出来上がっていたのではと思える。そこにガーのゲノムが解読され、これをエナメル質形成という観点から検索し直すことで、化石に見られるエナメル質進化を見事に裏付けることに成功したのではないだろうか。ゲノム解読が終了した種の数が急速に増えている今、一番必要なのは形態学や生理学に裏付けられた視点の導入だろう。その意味で、形態学を極めた研究者がゲノムインフォーマティックスを身につければ、鬼に金棒となるのだろう。我が国からもそんな形態学者が続出するのを期待したい。

私たちの事務所で日本ガン楽会の中原さんが定期会合を持っておられるが、残念ながら私の時間の都合がつかず、いつも付き合えず申し訳ないと思っている。事務所で、日本ガン楽会の会合に同席させてもらっているメンバーから聞くと、最近はPD1抗体などのガン免疫のチェックポイント治療がやはり話題になっているようだ。ただ多くの患者さんが、抗PD1抗体を、他の標的薬剤と同じように考えられているのが気になると聞いている。実際には、この治療はガンを直接叩くのではなく、ガンを叩いている免疫機能を高めることで、間接的にガンを抑える治療で、一度このことを皆さんに伝える機会が必要だと思っている。直接ガンを叩くわけではないので、この治療が効果を持つかどうかは、ガンに対する免疫が成立しているかが鍵となる。もし成立していない場合、この治療は全くガンに効果がないだけでなく、逆に体内の免疫反応を高めて自己免疫病を発症させてしまう副作用がでる心配がある。したがって、できればチェックポイント治療を行う前に、ガンに対する免疫が成立していることを確かめるのが重要な課題になっているが簡単ではない。今日紹介する米国ハーバード大学と独デュイスブルグ大学の共同研究はガンで起こった遺伝子変異とガンの周りの組織の遺伝子発現から、チェックポイント治療の一つ抗CTLA4治療の結果予測の制度をあげられないか調べた研究でScience Express （オンライン先行公表）に掲載された。タイトルは「Genomic correlates of response to CTLA4 blockade in metastatic melanoma （転移性メラノーマに対するCTLA4阻害治療反応性と相関するゲノム要因）」だ。この研究では１１０人の患者さんのメラノーマ細胞をバイオプシーで採取し、たんぱく質に翻訳される全遺伝子の配列を調べ、その中からガン抗原として働いている可能性のある突然変異をリストしている。また４０人の患者さんについては、発現しているRNAを調べ,ガンに対する免疫反応の状態も判定しようと試みている。ゲノム検査の後、CTLA4阻害治療を行い、２年目までの再発率、生存率と相関するゲノム要因を調べている。読んだ感想としては、正直まだまだ完璧な予想には程遠いと言わざるを得ない。まずこれまで言われていたように、アミノ酸の配列が変化する突然変異が多いガンほどチェックポイント治療が効く確率が高い。さらに、この突然変異が患者さんのHLA分子に結合してガン抗原として働き得ると計算ではじき出した突然変異の数と治療の効果も強い相関がある。すなわち突然変異が多いほどガン抗原ができている可能性がある。ただ、突然変異が多いのに効果がない例や、その逆もあるので、これだけで決めるわけにはいかない。このようにガンのゲノム上の突然変異だけからガン抗原の候補をリストしても、実際にその突然変異がガン細胞で十分発現しているか調べることも重要なことも示している。こうしてリストした発現の高いガン抗原候補の中から、複数の患者さんで共通に見られる抗原があるか調べると、メラノーマ共通の抗原と特定できるものはなく、結局ガンごとに違った抗原が免疫を誘導していると結論している。最後に、キラー活性が存在するか、チェックポイント分子が発現しているかなどを組織の遺伝子発現から免疫成立状態を調べ予後との相関を調べると、これまで言われていた通り免疫反応の形跡があるとCTLA4阻害の効果が見られるという結果だ。結局、共通のガン抗原がある確率は低く、個々のガンや患者さんの状態の総和として免疫反応が成立しているという結果になっている。今年４月、メラノーマの全遺伝子を調べ、その中からメラノーマに起こった突然変異の中からガン抗原として働いているペプチドを同定し、それを免疫することでメラノーマに対する免疫反応を誘導してガンを抑制することに成功した研究を紹介した（http://aasj.jp/news/watch/3176）。今回の結果も、結局このような究極の個別化医療が一番望ましいという結論になったように思える。とは言え、突然変異からガン抗原候補がリストでき、組織の遺伝子発現から免疫反応の形跡を検出できるなら、やはりメラノーマの患者さんの治療前に、ゲノム検査をやる意味は大きいのではないだろうか。今我が国では、効いた・効かない、副作用が出た、出ないといった結果ばかりが強調されているが、我が国発の治療も含まれる分野なら、ぜひゲノム検査を組み合わせて効果予測を確実にするための検討も進めて欲しいと思う。

ガンに対するPD1やCTLA4に対する抗体を始め、多くの抗体薬が臨床に使われているが、最初の口火を切ったのはリューマチなどの免疫系疾患に対する抗TNF抗体だった。実際、この抗体はリュウマチ治療を変えたと評価されている。その後我が国からの抗IL-6治療も加わり、それぞれが補完しあって、従来の方法ではコントロールが困難だった免疫疾患の治療が可能になってきた。さて、免疫学の論文を読んでいると、TNF,IL6に加えて、炎症の親玉のようなサイトカインとしてIL-17が出てくる。当然この分子に対しても抗体薬が開発されてきたようで、今日紹介する論文は乾癬性関節炎に対する抗IL-17A抗体の作用を調べた第三相の国際治験の結果だ。タイトルは「Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis :a randomized double blind placebo-controlled phase 3 trial （ヒトIL17Aに対するモノクローナル抗体セクキヌマブによる乾癬性関節炎の治療：偽薬を用いた無作為化二重盲検第三相治験）」だ。免疫疾患の抗体治療についてはすでに日常診療での治療として定着しているため、ほとんどフォローしてこなかったが、乾癬や乾癬性関節炎は抗体治療も含め、これまでの治療に抵抗性を示すものが多かったようだ。このため、抗IL17抗体の治験は乾癬と乾癬性関節炎に焦点を当てて行われている。乾癬性関節炎は乾癬の患者さんの３割程度に発症する関節炎で、リューマチ性関節炎より関節炎としては軽度なことが多い。これまで抗体薬としては抗TNFが主に使われているが、最近になって抗IL12/24もこの病気に効果があることが示されているようだ。ただそれでも治療に反応しなかったり、あるいは副作用が強い患者さんが存在し、抗IL17でコントロールできないかというのが今回の治験の目的だ。この抗IL17抗体セクキヌマブはすでに乾癬の患者さんを中心に登録されているだけで５４の治験が行われている。ただ、これまで発表された結果は期待できるもので、その延長として今回の第三相治験が計画された。この治験では静脈に注射するのではなく、長期効果を得るため、最初は週１回4週投与した後は、月１回という投与スケジュールで２４週目で効果を判定し、その後の経過は５２週まで見ている。結果はこれまでと同じで、アメリカリュウマチ学会の治療による改善指標で２０％改善する患者さんの率が６割程度、５０％症状改善が３５％程度あり、このレベルは月一回の抗体治療で維持できるという結果だ。先ず乾癬や乾癬性関節炎から入って、他の疾患にも適用拡大する戦略だ。ただClinical Trival gov.での登録を見るとほとんどが乾癬か乾癬性関節炎で、リューマチ性関節炎、強直性関節炎などが加わり始めた段階のようだ。その意味で、今回感染性関節炎への一定の効果の確認は開発会社（ノバルティス）にとっても朗報だろう。ただ同じ病気に対して異なる分子を標的にすることが進み、抗体治療は複雑になっていく気がする。その意味で、今後TNF, IL6, IL12, IL-17などに対する抗体の効果の差がどのように出てくるのか、差があるとしたらその背景は何かなど症例を集めて検討することで、エフェクターフェーズの炎症の個人差など面白い問題がわかるように思う。ヒトの免疫学が徐々に進展してきているが、様々な分子を標的とした抗体治療の患者さんから得られるデータの価値は計り知れないだろう。さて副作用だが、死亡例はなく重篤な副作用も１割程度で止まっているようだ。この副作用としてカンジダ口内炎が発症するのはわかるが、炎症を抑えているのに潰瘍性大腸炎が起こるケースがあるのは不思議な気がした。一方、扁平上皮癌が３例に起こっているのも、現在進んでいるガン免疫チェックポイント治療と合わせて見ていくと面白いヒントが得られる気がする。抗体薬はその特異性で際立っている。そのため、治療を受けた患者さんの経過や免疫状態を詳しく調べることは人間の免疫機能やその多様性を理解するために今後重要になると思う。効いた効かないにとどまらず、ヒト免疫機能の基礎に迫る研究が我が国の臨床研究者から生まれることを期待したい。

安倍内閣の一つの柱は「女性の輝く社会」だが、男性中心にすでに出来上がった組織を変えるためには綿密な戦略が必要だ。ただ、役所や産業界に女性登用を呼びかけるだけでなく、例えば「女性の活躍を妨げるあらゆる要因を、罰則を持って取り締まる」といった罰則を伴う対策が必要になる。女性の活躍を妨げる要因の一つは、組織の構成が男性をトップに階層化されていることなので、もしペナルティーが明確なら、あらゆる組織で一度は女性をトップに据えて見ることが可能か問われるだろう。ただ、女性なら誰でもいいという訳にはいかないだろうから、すでに女性が育っている組織、これから養成が必要な組織など詳細な分析が必要になる。あまり問題にならないが、我が国で男性優位が際立っている組織の一つは大学の医学部だろう。私が京大医学部教授会に属していた時、教授会に女性はいなかった。その後富樫さんや柳田さんが教授になったが、それでも際立って男性優位だ。一方講義をすると分かるが、京大医学部は女性入学者が２割程度で、他の大学と比べるとかなり低いように感じる。こんな現状を見ると、国立大学医学部は男性優位組織を変革する政策立案のモデルとしては格好の材料になる気がする。今日紹介するハーバード大学からの論文は米国医学部での女性の占める割合についての詳細な調査で９月１５日号アメリカ医師会雑誌に掲載された。タイトルは「Sex differentces in academic rank in US medical schools in 2014 （２０１４年時点でアメリカ医学部での地位に関する男女差別）」だ。アメリカの医学部も１９７０年までは男性優位組織だったが、その後女性教授の比率も増え、現在ではフルプロフェッサーの数が男性１７０００人に対し、３６００人にまで上がってきている。しかし４０年たっても２０％を切るということで、完全平等を目指して調査を続けているようだ。これまでの調査と違って、例えば大学のランクと女性比率、あるいは各分野の女性比率、教授になるまで、またなってからのNIH研究助成採択率など、詳細な調査が行われ、資料として手元に置いておく価値はある。裏返すと、いちいち紹介するにはあまりに詳細で、まとまりがつかない。したがって、面白いところだけつまみ食いして紹介するにとどめる。まず年齢で見ると、まだ教授にはなっていないがファカルティーの女性メンバーが若い世代ほど多い。したがって、これまでの取り組みが一応功を奏して、徐々にではあっても今後女性の数がさらに増えると予想できる。ただ内科・小児科の比率が多く、他の分野でもいい指導教官につけるようにするなど、今後改善する部分は多い。面白いのは、ファカルティーで比べた時グラントの採択率、論文数では男性が倍以上多い点だ。一方、治験への登録率ではそれほどの差がない。他に、内科でいうと血液学、腫瘍学、放射線学では男女の比率がほとんど同じになっている点だ。なぜこれが可能になっているのか、今後詳しく調べる価値はあるだろう。一方、トップランクの大学ほど女性が教授になれる比率が少ない。この点もそのメカニズムを明らかにする必要がある。最後に、この研究では１９８０，１９９０、２０００年にレジデントになった医師のコホート研究を続けており、平等を目指して取り組みが始まってから３０年たっても、まだ男性がファカルティーになりやすいという状況が見られることも指摘している。いずれにせよ、男女共同社会実現には、計画の進展とともに当然阻害要因も変化することを理解し、不断に阻害要因を洗い出す長期的視野の調査が必要だ。我が国でもこのレベルの調査を医学部でも進めるべき時がきたのではないだろうか。