今年のノーベル賞はHIF1など低酸素反応性のメカニズムを研究している医学者に輝いた。このメカニズムは低酸素への反応と簡単にくくれないほど広がりを見せているので、これに関わりのある面白い論文があればいつか紹介したい。思い起こせば1年前は本庶先生がガンのチェックポイント治療でノーベル賞を受賞され、大騒ぎになっていた。今もPD-1やCTLA4に関する論文はトップジャーナルを賑わせており、ガン患者さんたちの希望となっている。ただ、チェックポイントという概念は、ブレーキとアクセルが一体になっているように、T共刺激と一体となった概念であることが、我国のメディアでは忘れられているように思う。実際、チェックポイントとともに、共刺激をうまく組み合わせて免疫にアクセルをかける治療法の開発も多くの論文を目にするようになってきた。

今日紹介するMerrimackという米国ベンチャー企業を中心としたグループの論文はガン治療に使えるT細胞共刺激についての論文だが、一般的な共刺激分子と比べると変わり種の分子を標的にした研究で１０月２日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Antibody-mediated targeting of TNFR2 activates CD8 + T cells in mice and promotes antitumor immunity （TNFR2対する抗体にはマウスCD8―T細胞を活性化してガン免疫を促進する効果がある）」だ。

TNFは免疫を調節する抗体治療として最初に実現したサイトカインだが、２種類の受容体が存在し、TNFR1に対しTNFR2の方はあまり研究が進んでいない。ただ、免疫の調節に関わっているという実験結果が存在することから、このグループはこれに対する拮抗的、あるいは活性化抗体を作成して、ガン免疫に使えないか研究を始めている。

抗体の作り方だが、最初からH鎖だけからなるIgG2a抗体をファージライブラリーなどを用いて何種類も作成し、TNFの結合を阻害するとともに、CD8T細胞の共刺激が可能で、しかもガン抑制効果があるY9抗体の開発に成功している。

実際にはまだまだTNFR2のシグナルなど調べることは多いと思うが、この研究ではまっしぐらに臨床応用のための研究に進んでいる。まず様々なガンモデルに抗体だけを投与した時の効果を調べ、ほとんどの場合PD-1抗体より強い効果があり、さらにPD-1と組み合わせるとさらに高い効果が得られることを示してる。

ただ、この抗体はそれ自身で刺激効果があるわけではなく、細胞上のFcγRIIb依存的に共刺激がおこる。そしてこの抗体がどの細胞を介してガン抑制に関わるかをそれぞれの細胞を欠如させたマウスを用いて調べ、CD8T細胞とNK細胞の関与は必要だが、抑制性T細胞を含むCD4T細胞は必要ないこと、その結果腫瘍内のガン抗原特異的CD8T細胞の数を増やすが、CTLA4抗体のように抑制性T細胞の割合は変化させないことを示し、免疫系全体には大きな変化をきたさないため、副作用は少ない可能性を示唆している。事実、正常マウスに投与したときCTLA4 と比べると、免疫組織の変化は強くないことも示している。

最後に、ヒトのTNFR2に同じような作用を持つ抗体を作成できたことも付け加えるのは忘れていない。おそらく投資を集めるには重要な点だろう。マウスのデータだけではかなり有望だ。また一本鎖抗体の場合は、うまくいけば大腸菌ですら作れる可能性がある。しかし多くの共刺激法の開発がひしめく中で、今後どのようなポジションを確保できるのかまだまだ分からない。もちろん競争が激化するのは患者さんにとっては嬉しい限りだ。もちろんチェックポイント治療もうかうかしておられないとおもう。