アルツハイマー病に関する最近の最大のトピックスは、一度は有効性が認められなかったとして治験を中止したBiogenとエーザイのアルツハイマー薬Aducanumabが、その後のデータを補足して有効と判断し直し、FDAの認可を受ける見通しが出てきたという発表だろう。この結果、両社の株は乱高下した。このエピソードが語るように、この病気に対する治療法の開発は、これまで期待と失望の連続だった。

ちょうどタイムリーにCellにアルツハイマー病の治療開発についてまとめた創設が発表されたので、今日5時からジャーナルクラブで解説することにした。今日はいつもと違い5時始まりなので、最初から見たい人は気をつけてください。サイトは：https://www.youtube.com/watch?v=SGUDm0h184c

昨年の11月にパーキンソン病は盲腸で作られたシヌクレインが自律神経を通って脳に伝播する可能性を示した論文を紹介した（http://aasj.jp/news/watch/9180）。最初は驚くが、よく考えてみると狂牛病のプリオンは腸管を通って脳に伝播することはわかっている。このように、最近脳神経の変性を誘導する変性タンパク質は神経ネットワークを通して伝播し、神経細胞を障害していくと言う考え方が広く信じられるようになっている。

今日紹介するカリフォルニア大学サンフランシスコ校からの論文は、もし神経ネットワークを伝って変性タンパク質が伝播するなら、神経変性疾患が最初に始まる場所と今後犯される場所を予測することができるはずだと言う着想に基づき患者さんの脳イメージを分析した研究で12月4日号のNeuronに掲載予定だ。タイトルは「Patient-Tailored, Connectivity-Based Forecasts of Spreading Brain Atrophy （脳萎縮の拡大を患者さんごとに神経結合に基づいて予測する）」だ。

この研究では症状から病気の拡大の様子が比較的明確にフォローできる前頭側頭型認知症と、原発性進行性失語症の患者さんを対象に、変性部位をMRIをもちいて特定、それを脳の各部位の連結性に基づいて作成されたネットワーク地図の上にマップして、変性の始まりと、拡大を脳領域の連結マップから説明できるか調べている。

まず変性の始まる場所（エピセンター）をネットワークから計算すると、変性が最も強い場所ではないが、それに隣接する場所を特定することができる。このエピセンターを起点にして、病気の拡大のモデルを作成し、実際に病気が１箇所から始まるのか、あるいは複数の箇所から始まるのか計算すると、１箇所から始まると考えるのが最も実態に合う。

とはいえ、このモデルが適用できない患者さんも２割程度存在する。面白いのはこれらの患者さんは、未だ変性が強くないことが多い。すなわち、一様に病気が進行しないため、統計的に予測がつきづらいステージがある。あるいは、遺伝的突然変異のケースもエピセンターを特定しにくい。すなわち、特定の１箇所から始まる場合が多いが、他のモードも確かに存在することを示している。

神経結合を通って伝搬する場合、伝搬先の神経領域から今度は２次的に新しい領域へ伝搬することになるが、エピセンターを含めて各領域での変性は一様ではない。このため、エピセンターが常に変性が最も強いと言うわけではなく、その近くに最も変性の強い場所が存在することが多い。また、変性の伝搬も一様に時間経過とともに進むのではなく、新しいノードの特性に合わせて進展が多様化する。他にも色々データは示されているが、以上の原則で変性が拡大するケースが多く、それに基づいて個々の症例での病気の進展を理解できることも示している。

以上、モデルに基づく解析から、これまで考えられていたように神経変性の多くは、どこか１箇所で始まり神経結合をベースに伝搬すると言う可能性を支持する研究だが、これによって患者さんのMRI画像を解釈できる面白い方法を提供していると思う。重要なのは、各患者さんの変性がこのモデルに従うかどうか？、従う場合今後どう進展するか？、を予測できる点で、今回は全く触れられていなかった症状の進行との対応がついてくると、言語などの高次機能について極めて面白いことがわかる予感がする。