ハンチントン病はトリプレット・リピート病と呼ばれる神経変性疾患で、ハンチンティン（HTT）と名付けられた分子のリジン繰り返し部分の数が増大する結果、細胞内でタンパク質が沈殿し、それが処理できなくなって神経変性が始まる病気で、現在のところ治療法はない。私の現役時代、変性した神経細胞を移植して治療する研究もフランスで行われていたが、まだまだはっきりした結果は出ていないのではないだろうか。

今日紹介する上海の復旦大学からの論文は、この病気の治療に新しい光明を届ける研究でNatureオンライン版に掲載された。タイトルは「Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds（HTT-LC3リンカー化合物を用いてHTT変異タンパク質特異的に除去する）」だ。

この研究のアイデアは、オートファジーを調節するLC3分子とHTTを結びつけるリンカー化合物を使って沈殿したHTTをオートファジーで除去しようというものだ。これまで、特定のタンパク質をユビキチン・リガーゼと結合させプロテアソームで分解させるリンカーは色々開発されており、例えばサリドマイドや、現在骨髄腫の治療に用いられるレナリドマイドなどがその例だ。ただ、この方法はリピート回数が増えた変異タンパク質にうまく適用できないようだ。

そこでファゴゾームに取り込めば処理できるのではと考え、3375種類の化合物をスライドグラス上に貼り付けたマイクロアレーを作成し、その中で変異型HTTとオートファジーを起動する標識LC3を結合させる活性のある化合物を探索し２種類発見する。こうして見つかったリンカー分子との構造的類似性からさらに２種類の化合物を特定しているが、確率としては結構高いという印象を得た。

あとは患者さん由来の培養細胞を用いた実験、変異型分子を発現するショウジョウバエやマウスを用いた実験系で、これらの分子が確かにHTTをオートファゴゾームで処理して、細胞内で除去できることを示している。

そして、同じ化合物がリジンの繰り返しの延長した他のタンパク質の処理も誘導できることを脊髄小脳運動失調症の細胞を用いて証明している。

以上が結果で、今後化合物を至適化することは必要かもしれないが、今後の可能性をうかがわせる素晴らしい研究だと思う。何よりも、トリプレットリピート病一般の治療に発展する可能性はあるし、さらにはT細胞内でタンパク質の沈殿ができるタンパク質なら同じようなリンカーを開発できる可能性も示している。臨床研究が開始されることを期待する。