免疫システムの調節に関わる腸内細菌の重要性は、無菌マウスに特定の細菌を丹念に移植して免疫を調べる研究からかなり明らかになっている。この細菌の中には、自ら発現する分子や構造で直接ホストの細胞に作用を及ぼすものもあるが、腸内で様々な代謝物を生成し、これを通してホストの免疫系に作用するものもある。なかでも、脂肪の消化を助ける胆汁酸はコレステロール由来の分子で、これが細菌により変化させられると、様々な生理作用が生まれることが知られている。

今日紹介するハーバード大学とニューヨーク大学からの論文は胆汁由来の化合物をスクリーニングして炎症に関わるTh17と免疫制御にかかわるTreg細胞の機能を調節する化合物を発見した研究で11月27日号のNatureオンライン版に掲載された。タイトルは、「Bile acid metabolites control T H 17 and T reg cell differentiation （胆汁酸の代謝物はTH17とTreg細胞分化を調節する）」だ。　

もともと共著者の一人でこの分野の第一人者Dan Littmanは2011年に強心剤として知られるジゴキシンがTh17の発生を調節するRORγ分子を阻害するという発見を報告していた。今回の研究はジゴキシンが胆汁酸と同じようにステロール核を持つ化合物であるということから、胆汁酸由来代謝物が腸内の免疫反応を変化させているのではと着想したことに始まる。

全部で３０種類の胆汁酸由来代謝物をあつめ、CD4T細胞がTh17 及びTregへと分化する培養系に加える実験を行い、3-Oxo-lithocholic acid（LCA）とisoalloLCAがそれぞれ、Th17分化抑制、Treg細胞分化促進活性があることを発見する。この発見がこの研究のハイライトで、胆汁酸が代謝物を通して重要なT細胞サブセット分化を強く変化させられることを示した。

あとはメカニズムと、生体内での機能を調べるだけだが、まずOxoLCAはRORγ分子機能を直接阻害し、Th17分化を抑えることを示している。

一方isoalloLCAの作用メカニズムは簡単ではなく、Foxp3分子の転写を促進してTregを増やすが、作用はミトコンドリアの活性化酸素の合成を高め、これがFoxP3のエピジェネティックな調節を介してFoxP3の発現量を上昇させ、Treg分化を促進すると結論している。

最後に、これらの代謝物が実際に腸内の免疫機能を直接変化させられるかどうかをマウスに炎症を誘導する実験系で調べ、期待通り、

１）3-oxo-LCAはTh17の分化を抑制し、炎症を抑える。

２）3-oxo-LCAとisoalloLCAを同時投与するとTreg の量を高められること。

を示している。

以上が結果で、胆汁酸由来の代謝物のちょっとした変化で、免疫システムのバランスが変化してしまう可能性を示している。今後、これらの物質と腸内での免疫状態との相関が明らかになると、検査の指標や治療に役に立つ可能性が出てくると思う。特に重要なのは、この効果には、腸内細菌叢は必要ないことで、Th17、Tregという最も重要な細胞を直接操作する方法が開発できるのではと期待される。