高齢になってからは別として、血圧は必要なら薬剤を積極的に使用して低めに保つという考えが一般的だ。では降圧剤を服用するとして、いつ飲むのが一番いいのだろう。個人的経験から言うと、忘れることが少ないので就寝前にしている。

しかし効果の方はどうなのだろう。意外なことに、この点についての徹底的な臨床試験は行われていなかったようだ。

そこで今日紹介したいのは、スペイン・ビーゴ大学のグループがEuropean Heart Journalに発表した論文で、なんと２万人近い降圧剤の服用が必要な患者さんを、起きている時間に服用する群と、寝る前に服用する群に分け、その後の経過を少なくとも6.3年追跡した研究だ。

結果は驚くほどはっきりしており、様々な補正をした上でも、就寝前に飲むほうが、心筋梗塞など心臓発作の発生率が低く、さらに死亡率で見てもはるかに低いことが明らかになった。

もちろん民族性など様々な要因が高血圧には絡んでいるので、日本人に当てはめる時には少し割り引く必要があるかもしれないが、それでもその差は大きく、就寝前というのが答えだと思う。私も安心した。

Rasはおそらく半分近いガンでドライバーとして働いているのではないだろうか。当然多くの努力が抗ras薬の開発に向けられたが、立体構造上あまり化合物の入る深い溝がないため、臨床で利用できる化合物の開発はほとんど失敗してきた。実際、様々な抗ras化合物の論文がトップジャーナルに発表されたが、ほとんどは論文のための論文で、臨床現場に移行することはなかった。

これに対しガン治療薬開発に関して今年最大のトピックスは、アムジェンが開発したAMG510で、KRAS（G12C）型の変異に限るとはいえ、初めて臨床で効果が示された抗ras化合物になった。今日紹介するアムジェンからの論文は、この化合物の前臨床および臨床データの一部の正式な開示で、この薬の特徴を知るためには重要なデータだ。タイトルは「The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity （臨床的にKRAS(G12C)の阻害剤として認められたAMG510はガン免疫も誘導する）」だ。

この論文は、すでに臨床で成果を収めたAMG510に関心が高まっているので、この化合物の可能性についていくつか皆さんにお見せしましょうと行った雰囲気で書かれている。

まず、なぜAMG510がこれまでうまくいかなかった安定な抗ras活性を示すのかについて、ARS1620化合物とKRAS(G12C)との結合の立体解析から、95番目のヒスチジンの作る溝に、芳香化合物が結合することを発見し、AMG510を至適化できたことを示している。知財についてはよくわからないが、おそらくこの点については特許化されて、独占が可能になっているのではないだろうか。

その上で、AMG510ははKRAS(G12C)だけにしか効果がないこと、そしてERKのリン酸化を抑制して増殖シグナルを抑えること、そして100mg/kgの量では耐性が現れるが、200mg/kgだとほとんど治癒に近いところまで持っていけることを示している。

このような結果をもとに臨床治験が行われたが、その最初のフェーズで180mgおよび360mgを投与した患者さんで腫瘍が縮小しているCT写真が示されている。

ただデータを見ると、いつかは耐性を持った細胞が出てくると誰もが心配する。そこで、一般抗がん剤カルボプラチンおよびMEK阻害剤との併用療法によって、効果をさらに高められることを示し、耐性の問題も投与法や併用を追求することで対応可能であることを示している。

そして最後は、AMG510がガン細胞を特異的に障害する結果、免疫反応をたかめるので、PD−1に対するチェックポイント治療を組み合わせると、長期間再発を抑えられることを示している。不思議なことに、下流のMEK阻害剤よりはるかに免疫効果が高いので、ガン免疫を考える上でも重要なデータになっている。

以上、はっきり言って初期の治験の結果以上に、今後期待が持てますよということを巧みに示した論文だ。この論文を読むと、フェーズ３の計画はかなり凝ったものになるような気がする。これについてはジャーナルクラブを企画したい。