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ポストコロナを支える技術:隠居の無責任な独り言 3 ワクチン

2020年5月8日

世の中は新型コロナウイルスの憂鬱なニュースであふれているが、一つだけ溜飲が下がるニュースが「ワクチンに再選の望みをかけるトランプ」だ(https://mainichi.jp/articles/20200227/k00/00m/030/224000c)。というのも、トランプは、はしかワクチンが自閉症を誘導するとする世紀の大捏造論文の主導者ウェークフィールドをいただく反ワクチン運動の支持を受け、ウェークフィールド自身と選挙前に会っているほどの反ワクチン論者で(https://news.yahoo.co.jp/byline/nishikawashinichi/20161210-00065338/)、コロナ騒ぎの前にはCDCやNIHの感染症予算削減の号令をかけていた(https://news.yahoo.co.jp/byline/nishikawashinichi/20161204-00065124/)。そのトランプが、今やワクチン開発の成否に自らの再選をかけざるを得ない。これは痛快という以外表現のしようが無い。

もちろんトランプだけでなく、コロナの完全終息を諦め、第2波、3波に身構える各国政府は、新型コロナワクチンを、我々を感染の恐怖から解放し、人と人とが距離を保つことが強いられる異常な状況を解消する切り札として大きな期待を寄せている。そしてこれが実現した暁には、イエローカードならぬ、Covid-19ワクチン証明書が出され、海外への渡航にこれが要求されるかもしれないと議論が進行中だ(The Lancetのコメンタリー参照)。

では、新型コロナウイルスに対するワクチンは可能か?

答えは単純明快、「新型コロナワクチンは可能に決まっている」だ。というのも、以前紹介した様に回復患者さんの多くが試験管内でウイルス感染を中和し、また重症の肺炎の患者さんを回復させる力がある抗体を持っていることが報告されている(https://aasj.jp/news/watch/12765)。すなわち、ウイルス増殖を止める抗体を人間は作ることが出来ることが証明されている。当然ワクチンでも同じような免疫を誘導することは可能なはずだ。実際、covid-19とvaccine developmentでPubMedをサーチすると、驚くなかれ328編の論文(87編のreviewを含む)が発表されており、心強い限りだ。

感染防御能力を持った抗体が多くの人で誘導できているなら、つまるところ問題は、感染防御に有効な免疫システムを、必要な時に、できれば長期間誘導するための方法の開発と、安全性の問題に尽きる。この目標に向けて現在では、抗原タンパク質+アジュバント、RNAワクチン、DNAワクチン、ベクターによる遺伝子導入、不活化ウイルス、生ワクチンなど、多くのプラットフォームを用いたワクチン開発が進んでいる。現状については多くの総説が発表されているのでわざわざ紹介する気はない(例えばImmunityに発表された総説を示しておく)。

長期間続く免疫獲得は難しくとも、インフルエンザのように必要な時に抗体価を高めることが出来れば、それで十分だ。次のパンデミックに有効なワクチンが開発され、私たちの手に入る可能性は十分ある。

では手放しで安心できるのか?確実に抗体価を上昇させるワクチンができたとして、個人的に懸念することを2点あげておく。

最初の懸念は、ワクチンの治験の進め方だ。今各国は感染を鎮めようと経済を犠牲にして対策を打ってきた。すなわち、感染者数は減少に転じてきた。このため、ほとんどのワクチンは、第1相や、健常人の抗体誘導ぐらいまでは到達できても、次の流行時までに本当の効果が確かめられていない可能性が高い。結局、次の流行がきて初めて治験が可能になる。もちろん効果が検証されていなかったとしても、一般の人はワクチンを求めて殺到する。この時まで、何十種類ものワクチン候補が残っていたとすると、どれを選ぶかおそらく混乱は避けられないと思う。

この問題を解決するためには、あらかじめ人間で感染実験を行い、ワクチンの効果を確かめる必要がある。ただ、現在までに得られた知識だけで、絶対重症化しないと予想できない以上、これは許されない実験だ。とすると、弱毒化されてはいるが、身体の中で増殖できるような、例えば黄熱病ワクチンのような弱毒ウイルスを用いた感染実験が必要になる。そう考えると、結局ワクチンにも使える弱毒化ウイルスを手にした研究者が、一番成功に近いところにいるのかもしれない。

もう一つの懸念は、ADE(抗体依存性増強)と呼ばれる現象だ。抗体と結合したウイルスが、抗体の一部Fc部分と結合する受容体を介して、本来感染できない白血球に侵入し、感染白血球を通して予想外の場所に感染が広がる現象を指す。この現象が起こると、どれほどウイルスの標的細胞への感染が防げたとしても、抗体自体がFc受容体を持つ白血球への感染を誘導し、感染が全身に広がることになる(例えば以下の総説参照)。

以前紹介したように(https://aasj.jp/news/watch/12972)、新型コロナウイルスによる感染症の重症化に白血球の特別な細胞死、Neutorophil Extracellular trapsによる血栓症が強く関わっているとすると、本来コロナウイルスに感染しない白血球に、わざわざ感染のチャンスを与えるADEの可能性は慎重に考えておく必要がある。

考えてみるとADEの関与は、現在も新型コロナウイルスの重症化のきっかけになっている可能性すらある。例えば、私たちは様々な旧型コロナウイルスに感染しており、それに対する抗体の中に、新型コロナウイルスと交叉反応する抗体があると、白血球への感染が起こって様々な場所で血栓症の引き金を引く可能性は否定できない。また感染後、せっかく抗体が誘導されたのに、それがADEの引き金になる可能性すらある。その意味で重症化をADEが決めている可能性はまだ否定できず、重症化例の免疫動態を、経過に沿って詳しく解析することは、重症化の原因を理解し、ワクチンの効果や副作用を予想するためには重要だ。

この意味で注目すべきは、最近重慶医科大学からNature Medicineに発表された、感染者の抗体反応についての論文だ。この研究ではエンベロップ外のスパイクタンパクと、内部の核タンパク質を抗原として抗体を検出している。この方法では、早い時期からほとんどの患者さんで抗体反応が誘導されるのだが、不思議なことにIgMもIgGもほぼ同じ時間経過で誘導されてくる。IgG反応が早い人すら存在する。そして最も驚いたのは、重症化した人ほど初期のIgG反応が高い点だ。IgMではこのような差は見られない。

症例数を重ね、症状が全くでなかった人も含めた詳しい検討が必要だが、この結果が一般化できるなら、新型コロナウイルスに対する反応は、ナイーブな免疫系が初めて抗原に出会った結果誘導されるという単純なものではなく、感染以前に出会った他の抗原に対する反応にも影響されている可能性がある。

そして何よりも、抗体価が高いことは単純に喜べることではなく、重症化につながる可能性があることが示された。これはADEの危険が抗体誘導と隣り合わせである可能性を示唆している。

以上のことを考えると、ワクチンに過度の期待を寄せる前に、まず新型コロナに対する免疫反応を理解する必要がある。幸いワクチン開発時に、様々な抗原を用いて、抗体反応が調べられるだろうが、このような免疫実験の結果は、コントロールされた条件での反応を調べるためには極めて貴重だ。ワクチン開発には莫大な公費が投じられている。ぜひ公費を受けた開発では、抗原刺激実験結果の公開を義務づけるようにしてほしいと思う。今メディアでは、ワクチン競争でどこが先陣を切っているかばかりを話題にするが、ポストコロナこそ、これまでとは全く異なる協調による開発が進むことを期待する。

感染後のIgM vs IgG反応が典型的でない一つの理由は、私たちの免疫システム、特にT細胞システムが、すでに新型コロナウイルスと共通の様々な抗原と出会っている可能性を示唆している。以前紹介したように(https://aasj.jp/news/watch/12923)、新型コロナウイルスと旧型コロナウイルスは、500以上の抗原ペプチドを共有している。この結果、旧型コロナウイルス感染の歴史は、新型コロナの免疫反応に大きな影響を及ぼす可能性がある。日本人で重症者が少ない理由の一つは、日本人のHLAの分布と、旧型コロナに対する免疫記憶の結果かもしれない。

残念ながら、まだ新型コロナ感染過程で見られるT 細胞免疫反応を調べた論文は少ない。最近Immunityにプレプリントが北京清華大学から発表されたが、細胞免疫についてはお粗末な解析に止まっている。しかし2月に紹介したように、インフルエンザに関して言えば、完璧なワクチンはT細胞免疫をしっかり誘導できるワクチンであることが動物実験で示されている(https://aasj.jp/news/watch/12433)。

最近メディアはT細胞免疫というとすぐにサイトカインストームによる免疫反応の暴走が話題なるが、ウイルスに対するT細胞反応は感染細胞を除去するのに重要で、長期間有効なワクチンには、必ずT細胞免疫を誘導できる方法の確立が必要だ(例えば以下のNature Review Immunology総説)。

そこで提案だが、ワクチンが完成した時点で必ず行われる接種実験では、必ず感染細胞に対するT細胞反応もモニターし、公開し、新しいポストコロナの知の財産にしてほしい。ただ、T細胞免疫は、各個人独特のHLAのタイプに依存しており、個人個人で反応が違うと予想される。すなわち、必ず一つの答えがあるという幻想は捨てる必要があるが、それでも反応のばらつきは、ワクチンの効果の多様性を教えてくれる。

色々述べたが心配しすぎで、これらの懸念が全て杞憂に終わることを願う。ただ、ワクチンだけは蓋を開けてみるまでわからない。政策を預かる人たちは、全ての人に有効で安全なワクチンが実現できない可能性も常に念頭に置いて、ポストコロナの世界を示してほしい。個人的には、早期発見、早期治療に基づく治療法の開発が感染の恐怖から解放された社会の必須条件だと思っている。

ただ、もしユニバーサルなワクチンが難しいとわかっても、ワクチンという概念は重要だ。そこでポストコロナでは全く発想を変えて各個人のHLAなどを考慮したテーラーメイドワクチンを考える機会にするといい。先進国の贅沢と言われそうだが、ポストコロナを考える時、このぐらい思い切った発想の転換が必要に思う。実際、ガン・ワクチンでテーラーメイドの重要性は誰も疑わない。もちろん究極は、開発途上国の人たちにも行き渡るワクチンの開発だが、感染症のワクチンもこれまでとは全く異なる発想から考えるいい機会になる。

5月8日 抗ヘビ毒キレート剤とコンパッショネート使用(5月6日号 Science Translational Medicine 掲載論文)

2020年5月8日

昨日、ポストコロナを支える治療について書いた記事の中で、パンデミックでは原理の解った薬剤のコンパッショネート使用を行いながらも、科学性を確保するための新しい理論的枠組みが欲しいと述べた。実際、今でも通常の治験プロセスを踏めない対象もある。

そんな例の一つが毒蛇に噛まれた時に使う薬剤ではないだろうか。現在ヘビ毒に対しては抗血清が用意されており、おそらく現地の診療所では用意できているのだろう。ただ抗血清でも、開発段階で無作為化試験を行っているのだろうか。もちろん動物実験は徹底的に行っていると思うが、おそらくヘビに噛まれた人を前にインフォームドコンセントもあるまい。おそらくコンパッショネート仕様の中から現在の状況があるように思う(これは勝手な想像)。

私の経験から言えば、常にヘビ毒の抗血清を携行しているガイドがいるようには思えない。おそらく病院やロッジまで担ぎ込まれて治療になるのだろう。抗体は高価で、熱帯で携行できるといった類いのものではない。とすると、抗体にたどり着くまで噛まれた場所で処置可能な方法の開発が望まれる。映画の定番は、傷口を噛んで血を吸い出すことだが、どの程度効果があるのか、これも検証されているのだろうか。

今日紹介する英国リバプール熱帯研究所からの論文は、抗血清ではないヘビ毒の効果を軽減する薬剤の開発の話で5月8日号のScience Translational Medicineに掲載された。タイトルは「Preclinical validation of a repurposed metal chelator as an early-intervention therapeutic for hemotoxic snakebite (血液毒性を示すヘビ毒に対する初期治療に金属キレート剤を使用する可能性の前臨床検証)だ。

通常ヘビ毒は複数の生理活性物質からできているが、ハブ毒で言えば出血を誘導する金属プロテアーゼ、溶血や細胞のネクローシスを誘導するフォスフォリパーゼ、凝固を抑えるレクチン、補体活性化のセリンプロテアーゼなど、それぞれ特異的酵素活性を持つ。

この研究では、この中の金属プロテアーゼの活性を、必要な金属を除去することで抑制することで、噛まれた時に直ぐに処置して究明する薬剤の開発を目的としている。

対象としてはアフリカ、インドに生息するノコギリヘビ属の金属プロテアーゼだが、ハブにも通用する結果かもしれない。いずれにせよ、酵素活性阻害なのでスクリーニングは簡単だ。この結果、2種類の金属キレーターを選び出しているが、最終的にはすでに水銀中毒などを対象に認可されているDMPSが選び出された。

あとはマウスを使って、ヘビ毒の注射と同時に投与した時の効果、一定時間後の効果、そして緊急処置として行ったあと、抗血清療法を合わせた時の効果など、様々な状況で効果を確かめ、最終的に、ヘビに噛まれたらすぐに経口投与でDMPSを服用、その後1時間ぐらいで抗血清を投与すると、多くのヘビ毒に対して救命できることを示している。

すでにセリンプロテアーゼの薬剤は開発されているが、おそらくDMPSは極めて安価で開発途上国の人にもすぐに提供できるだろう。アフリカやインドの人たちの命が救われる可能性を示した重要な研究だと思うが、次の段階はやはりコンパッショネート使用になると思う。

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