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ポストコロナを支える技術:隠居の無責任な独り言 2

2020年5月7日

ポストコロナを支える技術第2弾は、治療ついて考えてみる。

わが国で自粛を訴えるための最大の根拠は、感染数でも、PCR陽性数でも、正確に把握された感染の広がりでもない。もともとこれらを正確に測定しようという努力は示されたことがない。専門家委員会から出てくる再感染を示す指標もあるが、結局は、いわゆる医療崩壊が起こっているかという、時間的には最後の結果を指標として市民に自粛を要請することになる。

このような状況が続かないよう、昨日隠居の頭でも考えられるポストコロナの診断や感染状態の把握のための技術の可能性を示しておいたが、この状況が迅速に改善されるという保証はない。これから迎えるポスト・コロナでも、結局感染を恐れよという呼びかけ以外、何も分かりやすい指示が政府から出ない可能性は十分ある。

もしこの状況が続くとすると、医療崩壊しか指標がないわが国のポスト・コロナで最も重要なのは、感染症を重症化させない医療技術を準備することになる。例えば東京などで医療崩壊がなぜ起こるのかを考えると、一定の割合で重症者が発生し、それがICUやベンチレータを占拠することが、崩壊の最大の原因になっているようだ。しかし肺炎に限れば年間10万人近くの人(月に1万人以上の人が重症化していることになる)が亡くなっていると思うが、それでも医療崩壊が問題にならないのは、亡くなるにしてもICUやベンチレーターが最終地点ではないからだろう。要するにARDSへと変化するときの臨床過程にこの差が生まれる原因があると思うが、ポスト・コロナに備えるためにはまずこの点を詳しく分析する必要がある。

こうしてARDSへの経過の特徴が整理できると、これに基づいて感染者にICUやベンチレーターが必要にならないよう自宅療養、入院治療など各ステージでの治療法開発が重要で、もしこれができれば、20万人という患者数になっても、医療崩壊を防ぎ、感染自体を恐れる必要はなくなる。幸い、パンデミックが、世界を顧客にできる大きなビジネスチャンスになるという確信が広がったため、新しい技術開発に火が付いた。

まず確認しておく必要があるのは、レムデシビルでもアビガンでも、今使われている薬剤は新型コロナウイルスに対して開発された訳ではない。ポスト・コロナで一番重要なのは、ウイルスの様々な活性に最もフィットした薬剤の開発を進めることだろう。このための研究プラットフォーム作りは急速に進んでいる。

例えば、分離したウイルスを、いちいち培養細胞を使って維持しなくとも、必要な変異を持ったウイルスをいつでも酵母菌から作成して利用できるようにする技術をスイス・ベルン大学のグループがNatureに発表した。もちろん、研究室から漏れ出ないよう厳密に管理する必要はあるが、ウイルスやその部分を自由自在に改変し、感染させたり、部分的に活性分子を合成したりと、創薬には欠かせないウイルスを用いた研究が加速される。

他にも、コロナウイルスゲノムがコードする全タンパク質と相互作用する人間の分子を網羅的に調べたカタログが、米国のcovid-19研究コンソーシアムから発表された。

こうして出来たマップには、これまで考えもしなかったようなヒト分子が、新型コロナウイルスタンパク質と相互作用する可能性が示され、現在治療に使用されている薬剤を含め、様々な治療薬の可能性が示されている。このような網羅的なプラットフォームがこのスピードで出来上がってくるのは、これまで誰も経験したことはない。

網羅的なプラットフォームだけではない。クライオ電顕法のおかげで創薬標的になると思われる重要なウイルス分子の立体構造は続々明らかになっている。ウイルスの感染に重要なスパイクタンパクの構造解析に始まって、例えば日米の政府が承認を急ぐレムデシビルとウイルスのポリメラーゼタンパクの構造解析が報告された。

恐らくアビガンとの結合も明らかになっているだろう。これらの解析結果は、スクリーニングを飛ばしてさらに高い活性を持つ薬剤の開発につながる。タミフルの時のように、WHOの号令のもと各国政府が備蓄に走り、再び3兆円という金が転がり込むことも夢ではないとすると、抗ウイルス薬開発競争はますます加速すると思う。

重要なのは、副作用の問題はあるが、このようにして生まれる薬剤は原理がわかっていることだ。その意味で、レムデシビルやアビガンを現在コンパッショネート使用することは問題ないと思う。オープンラベルでもいいので、これらのデータは集めて詳しく分析することが重要だ。このデータが、さらに高い活性の薬剤の開発に役立ち、ICUやベンチレーターの必要性を減らすことにつながる。

しかし、一種類の抗ウイルス薬だけでウイルスを撲滅することが難しいのは、単剤でHIV治療を行なっていた頃の経験からわかっており、現在ではメカニズムの異なる多剤併用が当たり前になった。またC型肝炎ウイルス薬ハーボニーは最初から標的の異なる二種類の合剤になっている。したがって、ポストコロナでは早期かつ短期に多剤併用を行い、ARDSの阻止が図られると思う。

多剤併用を考える時、ウイルスの細胞への侵入阻害は重要な戦略だが、このことはエボラウイルス治療からも学ぶことができる。以前紹介したがレムデシビルを含む4種類のエボラウイルス治療薬の比較では、通常の方法で作成された2種類のヒト型モノクローナル抗体が死亡率を下げる効果を発揮した(https://aasj.jp/news/watch/11936)。

まだモノクローナル抗体を用いた治療薬が利用できる段階ではないが、すでに紹介したように新型コロナウイルス肺炎の重症者に、回復患者さんの血清が高い効果を示すことが明らかになっている(https://aasj.jp/news/watch/12765)。この時紹介した3編の論文を合わせると20人の重症者のうち19人が退院している。しかも1回の投与で高い効果を示すことを示すようだ。

もちろん早期治療に回復患者さんの血清を用いることは現実的ではない。しかし、回復患者さんからのガンマグロブリンを治療薬とする開発は武田薬品などで行われているし、何よりもすでに新型コロナウイルスの感染を防ぐモノクローナル抗体の報告が始まっている。まずオランダのグループからSARSに対するヒト型mAbが新型コロナ感染を抑えることが報告された。

さらに驚くことには、ラマから調整した一本鎖の中和抗体すら開発されている。

ラマ抗体は何度も注射するとアナフィラキシーの心配はあるが、大腸菌や酵母で大量生産できるので、極めて安価な抗体として利用価値が考えられる。

これは手始めで、今後高い抗体価を示す回復者のB細胞から直接遺伝子を取り出して合成した抗体は1ヶ月以内に報告が続くだろう。製薬会社でも例えばAmgen社は抗体薬開発が進んでいることをアナウンスしている(https://pharmaintelligence.informa.com/ja-jp/resources/product-content/amgen-adaptive-partner-in-covid-19-neutralizing-antibody-research-and-development-effort)。おそらく多くの会社が、モノクローナル抗体の開発にしのぎを削っている。

これから予想される進歩を総合すると、ポストコロナでは症状が出た後、遺伝子検査で確定診断を行い(昨日述べたように感染についてはすぐに診断可能になる)、その時利用できる最も有効な多剤併用(感染阻害のmAも期待している)を短期間行うことで、ICUの必要性を大きく減らせるように思う。ARDSへの進展がかなりの程度阻止できれば、感染自体は医療コストはかかっても、インフルエンザレベルの疾患として扱えるし、感染しても治療可能なら、社会に及ぼす感染の恐怖は大きく軽減されると思う。

とはいえ、今後開発される様々な薬剤の治験をどう進めるかという大きな問題がある。すなわち、次の流行を待って治験が行われるとすると、社会へのストレスは計り知れない。諦めて「ウイルスと共存」などと警告を発する科学者は多いが、私は諦めずに策を講じるべきだと思う。

まず既存薬の転用も含め、開発できた薬剤はできるだけ早く第1相治験を済ませておく。そして、メカニズムの異なる2−3種類の組み合わせセットをいくつか決めて、エボラ治験で行われたように、無作為にそのセットの中から選んで、完全なコントロールのない治験を行なったらどうだろう。また、短期決戦なので、1週間目でウイルス量も含めた検討を行い、効果がなかったグループは、効果があった方に組み入れていけばいい。

これは全てコンパッショネート使用になるが、パンデミックの薬剤効果判定を今まで通りの治験手法で行うかどうか、一度議論してみればと思う。例えば今報告されている治療法のほとんどは、オープンラベルで、医療統計学的に信頼できないという話がすぐ出てくる。私は、この機会にパンデミックに限って、新しい有効判定の可能性を議論してもいいのではと思っている。

以上が、ポストコロナの抗ウイルス薬だが、新型コロナの2、3波はこれで対応できても、全く新しいパンデミックについては、別の対応が必要になる。今回の経験から、ウイルス特定についてはかなり迅速にできることはわかったので、国際協調さえしっかりしておれば、効果のある薬剤候補は比較的早期に決められるかもしれない。

また、インフルエンザのように様々な動物内のウイルスをモニターして新たな感染をAIなどで予測できるようにするのも重要だろう。例えばコロナウイルスについてミャンマーに生息のコウモリを調べると7種類のコロナウイルスが見つかったという報告がある。このようなモニタリングは、国際協調で情報開示のもとで行えば、今回武漢の研究所に向けられたような疑惑も解消するだろう。

何れにせよ、新しいパンデミックに備えるためには、私たちはウイルス感染による体のダメージについて深く理解する必要がある。多くのウイルスは、細胞内で増殖すると、ホストの細胞は死ぬ。神経細胞の場合は代換えが効かないため、そのまま麻痺が残ったりするが、上皮などは再生能力を持つため、新しい細胞に置き換えられる。しかし、ウイルスに対するホストの強い反応が誘導されてしまうと、いわゆるサイトカインストームが起こり、これが重症化の原因になる。

ただ致死的なサイトカインストームを起こすウイルスは、自分自身この嵐を避ける特殊なメカニズムを持っている。このメカニズムは、エボラ感染症と、新型コロナウイルスも含めたSARSでは共通で、いずれもインポーチンの作用を阻害して、STAT1の核内移行をブロックして、インターフェロン産生を止め(https://aasj.jp/news/watch/2023 およびhttps://aasj.jp/news/watch/12749)自身を守る仕組みが、さらにウイルスを叩こうとするサイトカインストームの原因になっている。

他にも薬剤過敏症候群のようにウイルス感染が併発するアレルギー(https://aasj.jp/news/watch/12272)や、遺伝子欠損による悪性自己免疫でも進行性のサイトカインストームが起こることがある(https://aasj.jp/news/watch/5669)。このように、このHPで紹介しただけでも、致死的なサイトカインストームの原因のいくつかは特定され、それぞれに対する新しい治療法も開発されてきた。新型コロナウイルスの場合、IL-6に対する抗体、アクテムラが著効を示すことが示されているが、今後は他のサイトカインストームに対する薬剤の報告も集まるだろう。このように、典型的サイトカインストームを示す病態についての知識を整理しておくことは、ウイルスを直接叩く方法がない時期でも、新しいウイルスパンデミックに対応できる。現在の可能性としては、IL-6抗体、Jak阻害剤、IL-1β阻害剤などが利用可能だが、このレパートリーを増やしておくことはポストコロナの新しいパンデミックに対応するには重要だ。この時重要なポイントは、診断基準を整備し、ウイルス名がはっきりしなくても、サイトカインストームとして治療可能にすることだろう。

同じように、強いサイトカインストームと、血栓症の関係が今回のパンデミックでも注目されているが、重症化という共通項を理解するには極めて重要なぽいんとだ。ただ今回は、長くなるので割愛する。ぜひこれまでこのHPに書いたブログをお読みいただきたい(https://aasj.jp/news/watch/12972)。

大事なことは、治療法開発により、感染による社会的恐怖を除くということで、今回のパンデミックでこの開発に火がついたことは心強い。

今回ワクチンまでと思ったが、ワクチンは次回に回す。

5月7日 近眼の遺伝子は奥が深い(Nature Genetics 4月号掲載論文)

2020年5月7日

高校時代ラグビー部の練習が終わりにさしかかった夕暮れ、ハイパントのボールを追いかけた時、ボールがボケていることに気づいて、以来メガネが友となった。その後50歳を越した頃、今度は食べようとするご飯粒がボケいるのに気がついて、以来遠近両用のお世話になっている。これは日本人の半分近くが経験する物語で、視力1以下となると高校生の7割近くが当てはまるらしい。

今日紹介するロンドンキングスカレッジを中心に多くの研究室が共同で発表した論文は、50万人以上のゲノムデータを集め、近眼の発生と相関する変異を持つ領域を特定しようとした研究で4月号のNature Geneticsに掲載された。タイトルは「Meta-analysis of 542,934 subjects of European ancestry identifies new genes and mechanisms predisposing to refractive error and myopia (542,934人のヨーロッパ人のメタゲノム解析により屈折障害と近眼につながる遺伝子とメカニズムが特定される)」だ。

近眼が生存にとってよほど有利な性質でない限り、これほど多くの人が近眼になるリスク遺伝子が少ないはずはない。また、生活習慣の重要性も当然と思っていたので、どの程度の数の多型が近眼に関係するのか?興味深い研究だ。と読み始めて、様々なデータベースを全て集めたかなり正確な解析によって、なんと449の遺伝子領域の変異が近眼と相関していることに度肝を抜かれた。

普通疾患多型データはマンハッタンプロットのような実際のデータが示されるのだが、これほど相関領域が多いと複雑すぎてデータがわかりにくいので、染色体地図上に優位に相関した領域を書き入れている。実際に見てもらわないと実感はないと思うが、Y染色体を除く全ての染色体に相関領域はまんべんなく分布している。

通常統合失調症や自閉症などのような高次機能の異常は多くのゲノム領域の相関が見つかるが、おそらくそれ以上だ。すなわち近眼は極めて奥の深い性質であることが明らかになった。

実際相関する領域にある遺伝子を見てみると、角膜やレンズだけでなく、網膜の構造や発達に関わる遺伝子を皮切りに、シナプス伝達に関わる遺伝子まで、これまで目の遺伝病に関わることが知られている様々な遺伝子との相関が浮き上がってくる。

個人的に興味が惹かれたのは、メラニン合成など色素に関わる遺伝子との壮観で、例えば光の量の小さな変化が積もり積もって近眼を誘導することは十分考えられる。

最終学歴と相関する遺伝子が近眼にも相関することは、勉強のしすぎが近眼を作るという話を裏付けているようにも思う。

これ以上紹介はやめるが、視力が我々の感覚の大きな部分を占め、1日15時間以上目を酷使しておれば、構造や昨日の少しの変化が、近眼となって現れることは十分理解できる。しかも、今回発見されたマーカーでは高々20%の遺伝性しか説明できないとなると、近眼とは人間の生活そのもので、奥が深いことがよくわかった。

カテゴリ:論文ウォッチ
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