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10月21日 脂肪滴は細菌防御の第一線(10月10日号 Science 掲載論文)

2020年10月21日

焦点を絞らず論文を読んでいると、よくこんなことを考えるなと感心する、想像もしなかった着眼点の研究に驚かされることが多い。今日紹介するバルセロナの医学生物学研究所からの論文はそんな例で、細胞内に形成されている脂肪滴が、代謝の調節だけでなく、細菌感染の第一線防御機能として働いていることを示した研究10月16日号のScienceに掲載されている。タイトルは「Mammalian lipid droplets are innate immune hubs integrating cell metabolism and host defense (哺乳動物の脂肪滴は細胞の代謝とホストの防御を統合するハブとして働く)」だ。

一般的に着眼点がユニークな研究は最初から仮説に基づいて進められる。この研究では細菌感染の代わりにマウスにLPSを投与、これにより自然免疫と脂肪代謝変化を誘導した後、肝臓の脂肪滴を取り出し、そこに存在するタンパク質を大腸菌の培養に加えて、細菌毒性をまず調べている。

結果だが、LPS投与により肝臓での脂肪滴の数は上昇するとともに、大腸菌を殺す活性が高まっている。また、脂肪を取り込ませて脂肪滴の数が増えた人のマクロファージと大腸菌を混合培養した場合も、同じ様に大腸菌を殺す活性がある。この時大腸菌を取り込んだマクロファージを見ると、大腸菌の周りに脂肪滴が近づいて接着していることを確認する。以上の様に、自然免疫が活性化されると脂肪滴がまず細菌の防御の第一線として働くという仮説が確かめられたことになる。

次に脂肪滴による細菌毒性の分子機構を探索すべく、定量的質量分析を用いてLPSで活性化した脂肪滴と、正常の脂肪滴を比べると、驚くべき数の分子発現が変化していることを示している。この様に多くの分子が変化する場合、結局個人の好みで焦点を絞る必要があるが、このグループは脂肪代謝と自然免疫が持つ矛盾点、すなわち脂肪はミトコンドリアの酸化的リン酸化を高めるが、自然免疫では嫌気的解糖が進むというこれまで結果に着目し、細菌の感染は脂肪滴とミトコンドリアとの関係を断つことで、この両方の課題を克服しているのではと仮説を立て、LPS投与により起こる代謝変化がこの可能性を支持していることを確認した後、ミトコンドリアと脂肪滴を繋ぐ重要な分子PLIN5に着目して研究を進めている。

結論ありきの論文だが、結果は見事で、LPS刺激によりPLIN5の発現が低下し、その結果ミトコンドリアと脂肪滴との接着が低下する。このLPSによる脂肪滴とミトコンドリアの接着の減少はPLIN5を強制的に発現させると消失する。逆に、PLIN5発現が高いと、バクテリアと脂肪滴とのコンタクトが減る。

この変化に呼応して、PLIN2が脂肪滴に発現することで、以前紹介したViperin(https://aasj.jp/news/watch/13949)や抗菌ペプチドcathelicidinなど自然免疫誘導時の細菌毒性に関わる様々な分子が脂肪滴表面に集まってきて、ミトコンドリアから離れた脂肪滴が抗菌オルガネラへと変換することを示している。

結果は以上で、ミトコンドリアも細菌の一種と考えると、元々細菌とコンタクトして代謝を助ける役割を持っていた脂肪滴を、感染時に臨機応変にリプログラムして、抗菌オルガネラに帰るという面白い話だ。ただ読んでいて、結論へと導かれる気がするのも事実で、感動したという話にはなりにくい。

しかし、先日紹介した細胞の形態を核が感知するという話も、この論文も面白いと読んでみた研究がスペインからの論文だと知ると、研究にも民族性があることを感じる。

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