昨年の創薬分野での一押しは、１日に紹介した ER と細胞膜の接点でカルシウム濃度を調節する SOCC の機能を高める化合物と Neurokinin Receptor 2 を刺激してインシュリン感受性を上げつつ食欲を抑制するペプチド薬の開発だった。特に後者の方は、インシュリン分泌を誘導する GLP-1R 刺激剤が大きな市場に成功している今、違うメカニズムの抗肥満剤として待ち望まれていた。

ただインシュリン感受性を上げるということは、細胞内でのインシュリンシグナルが高められるということなので、問題があるとすると AKT を活性化して潜んでいたガンの増殖を助けてしまう心配がある。このように、多くのガンは代謝的にリプログラムされており、代謝に働く薬剤が思いもかけない作用を示すことがある。そんな論文の例を今日は２編紹介する。

最初のカリフォルニア大学サンディエゴ孔の論文は、肝臓ガンと非アルコール性肝疾患に関わる Fructose-1,6-bisphosphate の関係を明らかにした研究で、１月１日 Nature にオンライン掲載された。タイトルは「FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes（FBP1はMASH幹細胞から肝臓ガンの発生をコントロールしている）」だ。

シグナル伝達研究に長年関わってきた Michael Karin 研究室からの研究で、シグナルだ、代謝だといっていた時代は過去のもので、ガンを総合的に捕らえることが重要であることがよくわかる.

研究対象になった FBP1 は、通常グルコース代謝でできてきた F6P に働いてピルビン酸への経路を媒介する。通常果糖の代謝には関わらないが、フルクトースをリン酸化するヘキソキナーゼが存在すると、F6P を直接精製してグルコース代謝を大きく変化させる。これが非アルコール性肝疾患（MASH）に果糖の過剰摂取が関わるとされる要因だが、原因はともかく MASH では FBP-1 が上昇している。一方、肝臓ガンは MASH で代謝異常を示す細胞から発生するにもかかわらず、FBP-1 が低下している。詳細は省くが、Karin はこの一見矛盾する現象を詳しく調べ、最終的に次のような結論を得ている。

1. MASH では代謝異常で DNA 損傷が発生し、これが刺激となって FBP-1 と p53 が誘導される。P53 は細胞老化の誘導因子で、これに加えて FBP-1 も AKT 抑制することで細胞老化を促進し、MASH が肝硬変へと進む重要な要因になる。
2. このとき、FBP-1 のプロモーターのメチル化が起こって、FBP-1 発現を抑制できた細胞が AKT が再度活性化してしまい、細胞老化から解放されてガン化にまっしぐらに進む。

以上のように、FBP-1 のようにグルコース代謝の核とも言える酵素が、MASH では病気の進行に関わり、逆にガン抑制遺伝子として働くという事実は、ガンと代謝の複雑な関係を示している。

もう一編は中国中山大学からの論文で、グルタミン酸と αケトグルタル酸の間のてんかんを媒介する酵素GPT-1 が大腸ガンの抑制因子として働いていることを示した研究で、１月１日号の Science Translational Medicine に掲載された。タイトルは「Glutamic-pyruvic transaminase 1 deficiency–mediated metabolic reprogramming facilitates colorectal adenoma-carcinoma progression（グルタミンピルビン酸トランスアミナーゼ1 の欠乏は代謝をプログラムし直し大腸直腸ガンの進展を助ける）」だ。

GPT は通常肝機能検査に使われるが、GPT-1 は上皮に発現しており血中に漏れることはほとんどなく、グルコース新生とアミノ酸代謝をつなぐ重要な酵素だ。この重要な酵素が大腸直腸ガンで欠損しやすいことに興味を持ち、発ガンとのメカニズムを探っている。

GPT-1 を大腸直腸ガンに導入すると、増殖が抑制されるが、この原因を探るとまず αケトグルタル酸が細胞内に蓄積していることを発見する。すなわち、ピルビン酸とグルタミン酸から αケトグルタル酸が多く作られていることが、増殖抑制に関わっている。

αケトグルタル酸は、エピジェネティックス、βカテニン安定性などを介して大腸直腸ガンの増殖に関わる Wnt シグナルを抑制することが知られているが、GPT-1 を導入したガン細胞でも Wnt シグナルが低下している。ただ、これに加えて GPT-1 は葉酸合成に関わる MTHFD1L と結合して葉酸の合成を低下させる。

以上の２つの経路を介して GPT-1 はガン増殖を抑制する。そして、GPT-1 に結合する既存の化合物ポリウモシドを投与すると、大腸直腸ガンの増殖を抑制できる。

詳細は省いたが結果は以上で、両方の論文から、ガンは増殖のために代謝システムをプログラムし直していることが多く、これを理解することはガンのアキレス腱を知ることになり、治療可能性を高められることは間違いない。今年も、このような治療可能性を示す論文を紹介していきたい。

論文ウォッチとタイトルをつけてこの HP に掲載した記事は今日で４１２１に上る。まる１０年以上書き続けてきたことになる。続ける過程で最も印象に残るのは、ドイツ・マックスプランク人類進化学研究室から始まった古代ゲノムの解析で、ネアンデルタール人やデニソーワ人のゲノムが私たちホモサピエンスの形成に大きく関わるという驚きだった。

ただ、あれから１０年経って、古代ゲノムの対象が様々な記録も存在している歴史学の領域に移ってきたように感じる。直感的には時代が近くなると骨も多く採取でき、例えば民族の移動の解析もより容易になると考えてしまうが、実際にはそうでない。現在、他の人類との交雑やあるいは現生人類でも民族間のゲノム混合割合を調べる方法として f-statistics が使われる。例えば日本人を縄文、弥生、古墳時代のゲノムの混合として定義する方法だ。しかし、これだと逆に関西の一族が九州に移動して新しい集団を形成したと言った詳細な歴史を調べることができない。というのも、縄文、弥生をベースにする f-statistics では両者を区別することが難しいからだ。

今日紹介する英国クリック研究所と理研数理創造プログラムからの研究は、個々のゲノムの系統関係を推定した後 f-statistics を計算することで統計学的精度を１０倍近く高められるという発見に基づいて Twigstats と呼ばれる解析方法を開発し、これを用いて主に中世ヨーロッパの民族の移動を詳細に調べた研究で、１月１日 Nature にオンライン掲載された。筆頭著者の Leo Speidel さんは現在は理研数理創造プログラムに所属しているようなので、日本のゲノム解析にも是非参加していってほしいと思う。

さて、中世ヨーロッパを調べるときのベースの民族として、鉄器時代のゲノムからスカンジナビア、英国、中央ヨーロッパ、東ヨーロッパ、ハンガリー、スロバキア、そしてイタリア地区のゲノムをレファレンスとして解析に用いている。

ポーランド、スロベニアなど南東ヨーロッパ、ドイツを中心とした中央ヨーロッパ、イタリア、英国、スカンジナビアから発見された中世時代のゲノムを Twigstats で調べると、イタリアを除くほとんどの地域ではっきりする傾向として、スカンジナビアのゲノムの流入がはっきりしている点だ。

面白いのは、海でつながっている英国やポーランドなどの東ヨーロッパへは、スカンジナビアゲノムが直接流入している。一方、ゲルマン民族の大移動として知られるドイツ・フランスを含む中央ヨーロッパでは、スカンジナビアの影響は少ない。しかし、南スカンジナビアとオーバーラップする Baiuvarii と呼ばれる現在の北ドイツ民族が南に拡大している点で、これがゲルマン民族の移動として我々が習った移動に当たるように思う。

実際ドイツと陸続きのスロバキアでは、中世に Baiuvarii のゲノムの割合が急速に増加しているし、イタリアでもスカンジナビアの影響はほとんどないが、Baiuvarii を基点とするゲルマン民族の影響を受けて、ゲノムでは中央ヨーロッパ型に変化している。ここからわかるのは、イギリス、東ヨーロッパにはおそらく海を介してスカンジナビアのバイキングの移動、そして北ドイツ Longobald や Bauvarii を基点とするゲルマンの移動が中世を形作っているのがわかる。

スカンジナビアといっても広い。また、調べていくとスカンジナビア以外の民族ゲノムの流入も認められる。例えばノルウェーはほとんどヨーロッパ中央からの流入はないが、英国からの流入が見られる。一方、スウェーデンは中央、東ヨーロッパ、英国からの流入が見られる。デンマークはもっと中央ヨーロッパとの交流が強く不思議なことに英国からのゲノム流入はない。

以上が主な結果で、この背景にある戦いや民族融合の様式の歴史があるはずで、今後この移動線を歴史にまとめ上げるのことが必要になる。いずれにせよ、この分野ほど文理融合が必要なことはない。実際、各国の博物館の遺物だけではなかなか興味がわかなかった私も、ゲノム史を知るようになってからは、けっこう足繁く通うようになった。今年も新しい歴史の背景が続々明らかになると期待する。

生命科学でも AI が話題の中心になっているが、２０２５年には人間の脳と AI を比較する研究が一段と進むような予感がする。特に、比較によって AI では難しいことを見つけ出し、新しいアルゴリズムに生かす研究は、我々の脳についても理解が深まると同時に新しいAIの設計につながる。

今日紹介する米国スクリップス研究所からの論文は、脳に学ぶことの重要性を示した研究の典型で、１１月１８日 米国アカデミー紀要 にオンライン掲載された。タイトルは「Identification of movie encoding neurons enables movie recognition AI（脳の動画エンコーディング方法の特定は動画を認識する AI を可能にする）」だ。

現在の AI の動画認識能力には問題が多いようだ。おそらく大きくて早いコンピュータで計算量をこなせば原理的には動画も認識できると思うが、普通のコンピュータでは難しい。例えば刑事ドラマで今でも監視カメラの映像を粘り強い刑事が徹夜で調べると言ったシーンはこのことを物語っていることになる。

まずこの研究の結論から述べると、動画をエンコードして一つの表象を作成する過程を全てオタマジャクシの視覚系に任せ、それを読み取って学習させた AI と一般的なカメラ画像を学習した AI とで、ペンテトラゾール添加によりシャーレの中のオタマジャクシの泳ぎが変化するのを動画から認識できるか調べている。同じように３００回動画を学習させて、薬剤濃度を区別できるか調べると、オタマジャクシの脳を用いた方が的中率が他の AI モデルより高いことを示している。

この研究で読み取っているのは視蓋と呼ばれる、網膜から投射を受け二次元的マップを形成する視蓋の神経活動を多数の神経細胞の興奮として記録し、視覚系本来のアルゴリズムにより視蓋野に形成される表象を使っている

すなわち、神経回路の処理を受けたあと視蓋に表象される神経興奮パターンは、連続した写真画像を読み取る AI より動画認識能力に優れていることになり、視蓋野で行われている処理を理解することで、なぜ脳の方が優れているのかがわかる。

この研究は、オタマジャクシの視蓋野での神経活動を、まず単純な対象が現れ消えていく短い過程を記録して、処理方法を解析している。対象を見るとき、網膜には対象が明るくなった時に反応する ON 型と、暗くなったときに興奮する OFF 型の神経が存在し、これが視蓋野に投射されている。この研究では、この２種類のシグナルの変化が実際には回転などの動きの認識に関わり、また OFF 型の神経が変化の終わりで正確に興奮することで、動きの認識の重点対象を回りから区別して認識している。

このように特に OFF 型のシグナルを光の変化だけでなく、対象物の変化を捉えるのに使っているのに利用していることが、動画認識を可能にしており、おそらく一般的な AI にはこのアルゴリズムが存在しない。

On/Off 型神経からもわかるように我々の視覚は網膜ですでに因数分解が行われており、これが視蓋野の神経興奮として現れる。この点については、京大医学部時代に親しく交流があった中西先生の On/Off 神経の発見など長い研究の歴史があるが、これを動画認識の点から再検討し、さらに現在の AI と比較したのがこの研究の面白さだ。またオタマジャクシを用いたのも面白い。

このように、AI と比べて我々の脳を知る研究は今後もどんどん発展すると思う。この研究の筆頭著者は平本さんという日本人の研究者で、この分野を是非牽引していってほしい。

皆様改めて明けましておめでとうございます。

さて、昨年アルツハイマー病研究分野での私の一押しは、store operated calcium channel（SOCC）の機能を調節する機構が異常 Tau により破壊され、細胞質のカルシウムバランスが変化することがアルツハイマー病 (AD) 発症に関わる重要な過程で、SOCC の調節に関わる細胞内マトリックスを再構築する薬剤が、AD の進行を止めることができることを示した、ベルギーからの論文だった。この論文が示すことは、小胞体 (ER) と細胞膜の間で Ca イオンをやりとりして局所細胞質の Ca を維持することの重要性だ。

今日紹介するコーネル大学からの論文は、樹状突起から飛び出たスパインでのシナプス刺激を樹状突起全体の興奮に拡大させる細胞膜と ER を統合している分子機構について明らかにした研究で、元旦に紹介するにふさわしい極めて重要な研究だと思って取り上げた。タイトルは「Periodic ER-plasma membrane junctions support long-range Ca 2+ signal integration in dendrites（ERと細胞膜の規則正しく繰り返す接合構造が樹状突起でCaシグナルを遠くへの伝達を支持している）」で、１２月２０日 Cell にオンライン掲載された。。

神経の樹状突起から飛びだした多くのスパインは他の神経とのシナプスを形成し、ニューラルネットでの重み付けの基盤を形成している。この論文を読むまで、スパインでの神経興奮は軸索での伝達のように膜の電位差により開くカルシウムチャンネル（voltage gated calcium channel;VGCC）をリレーして膜を伝わっていくのかと考えていたが、実はそう簡単な話ではなかったようだ。

この研究では、スパインに張り巡らされた ER が筋肉の収縮を統合する筋小胞体と同じような機能を持つのではと考え、まず樹状突起に存在する ER 構造を調べると、見事にレールのようにつながるネットワークができており、しかも細胞膜との間に VGCC や JPH3 と呼ばれる細胞膜と ER の結合を調節するタンパク質が、規則正しい間隔で並んだ接合部が形成されていることを明らかにする。

重要なことは、この接合部は細胞骨格分子とは全く無関係で、JPH3 分子により独自に決められており、JPH3 がノックダウンされると接合部は減少する。そして、JPH3 分子は接合部に VGCC を集めてくる役割を持っており、しかも神経活動が高まると、この接合部は多くの VGCC を集めてより興奮性の高い接合部へと変化する。

この接合部の構造的変化は、スパインの興奮により活性化される CAMKII が接合部に集まって誘導され、神経刺激はスパインの構造を変化させることが知られているが、スパインだけにとどまらず周りの細胞膜と ER 接合部まで変化が及び神経の反応性が決まることがわかる。

さらに、この接合部には ER から Ca を放出して細胞質の Ca 濃度を維持する RyR カルシウムチャンネルとともに細胞質の Ca を調節する SOCC とそれを ER にリンクさせる STIM2 分子も集まっており、興奮局所での Ca イオンのホメオスターシスを維持する複雑な仕組みが集まっていることがわかる。

最後にこの構造の意義を調べるため、１個のスパインを刺激したとき、ER 内での Ca 濃度がどのように変化するかを調べると、なんとスパインから２０ミクロン離れた ER まで Ca 濃度の低下が及び、また刺激を繰り返すと ER の Ca 濃度変化が減衰しながらも繰り返されることを観察し、ER からのカルシウム放出に関わる RyR と VGCC が一緒になってスパインからの刺激を樹状突起を通して伝えていることが明らかになった。

以上が結果で、元旦早々難しい論文の紹介になったが、スパインでの刺激が、どのように神経全体で共有されるのかという素朴な疑問に、構造と機能から明確に答える素晴らしい論文だ。さらに、最初に紹介したベルギーの論文を考えると、明らかになった新しい機構は AD の理解にも必須だと思う。AD では神経細胞が失われることだけが問題にされるが、それ以前の神経過程では、シナプスからのシグナル伝達の低下が必ず見られるはずだ。この点でも、この研究の意義は大きい。

皆さん明けましておめでとうございます。
さて、2024年はAIに明け、AIに暮れた一年でした。私の2024年一押しは、2月ScienceにNew York大学のBrenden Lakeさんの研究室から発表された論文で、子供の視覚と聴覚経験を60時間分記録してTransformerに学習させると、人工ニューラルネットに言語理解が生じたという驚くべき研究でした。もちろんそのまま我々の脳が同じように言語を処理していると結論できませんが、人間の脳とAIの比較研究が加速するのではと予感しています。
　　まちがいなく2025年も多くの素晴らしい発見の論文を読めると確信して、今からわくわくしています。昨年読んだ論文から感じる個人的意見ですが、変異RASに対する治療薬、新しいモダリティーのアルツハイマー治療薬、そして様々なガンワクチンの開発が進む一年になるのではと予想しています。
　　我が国の科学の凋落が問題になっていますが、論文を読んでいると、我が国でも若い世代のオリジナルな論文にも出会うようになってきており、今後は良い方向に向かうのではと期待しています。
　　最後に、反科学をあおるトランプがアメリカ大統領に就任し、科学的解決を目指す様々なグローバルな運動は厳しい状況に置かれるでしょう。しかし、そんなときこそ科学を伝える重要性が増します。
　　今年も私たちAASJはわくわくする科学ニュースを、シンボルのフンボルトペンギンとともに皆様にお届けする予定ですので、是非ご期待ください。
皆様にとって2025年が素晴らしい年であることを祈ります。