I型糖尿病の治療として脳死や心臓死の方から頂いた膵臓から調整した膵島を患者さんに移植する方法が行われ、根治とはいかないものの効果があることは明らかになっている。ただ、調整できる膵島の量が限られるため、本当の効果が出るには、多能性幹細胞から大量に膵島を生産できる技術を開発する必要がある。

この分野は米国が進んでおり、私が現役の頃から培養タンクで生産することを想定した開発研究が行われ、ESやiPS細胞から６段階培養条件を変えてβ細胞を生産する方法が開発されている。ただ、それぞれの段階で次の分化を誘導する効率が100％には到底達しないため、ステップは明らかになっても、まだまだ改良が必要になっている。

今日紹介するワシントン大学からの論文は後期のステップに注目し、Neurog3と呼ばれる転写因子が発現して最終分化が進む過程の効率が細胞骨格を変化させることで大きく高められることを示した論文で２月２４日号のNature Biotechnologyに掲載された。タイトルは「Targeting the cytoskeleton to direct pancreatic differentiation of human pluripotent stem cells （ヒト多能性幹細胞から膵臓細胞への分化を細胞骨格を標的にして誘導する）」だ。

研究は単純で、特異的分子マーカーで最終の６段階まで分類された分化過程の膵臓への分化が決まった前駆細胞を誘導し、この細胞を起点にNeurog3を誘導して最後の段階まで分化が進む過程でのマトリックスの影響を、細胞をシャーレに撒き直して調べている。

結果は明白で、シャーレに撒かずに細胞塊の浮遊液で培養を続けると進みにくい分化が、単一細胞にした後シャーレに1次元培養すると効率が上がる。この原因が細胞同士の接着が切られて細胞骨格が再構成されるからだと考え、アクチンの重合阻害剤など様々な薬剤を加えてNeurog3誘導を調べると、シャーレに撒いてLatruculinAを加えた時に最も強い分化誘導がかかることを発見する。

サイトカラシンなど他のアクチン重合阻害剤はあまり効果がないので、実際のメカニズムはの不明のまま残されたが、この発見がこの研究のハイライトで、ここの方法を至適化して最も効率のいいβ細胞生産条件を探している。

詳細は全て省くが、その結果、一度シャーレに撒き直すという煩わしさは伴うものの高い効率で機能的β細胞が誘導され、β細胞を障害したマウスの糖尿病を正常化できることを示している。

他にも、なぜLatruculinAがこれほどの効果があるのか調べた結果も示しているが、説明は省く。実際、細胞塊の培養だけでは、実際に起こっている細胞接着構造の変化は再現できないはずだ。したがって、このような試みは今後も極めて有効ではないかと思う。ただこのような研究ができるためには、基盤となるしっかりとした分化プロトコルが必要だ。この論文を読んで最も関心したのは、結果ではなく、膵島細胞生産が詳細な改良を行える段階に入ったことで、ES/iPS由来膵島移植が実現するときも近づいてきているという実感を持った。