成熟後もいくつかの系列に分化できる幹細胞は存在しており、その分化決定については長年研究が続いている。分化決定が全くランダムに起こる場合もあるが、系列によっては精密に分化の方向性が調節されており、中でもよく研究されているのは昨年度ノーベル賞が授与された低酸素による分化スイッチだ。

今日紹介するベルギー・ルーヴェン大学からの論文は低酸素だけでなく低脂肪によって軟骨への分化が促進されることを示した面白い論文で３月５月号のNatureに掲載された。タイトルは「Lipid availability determines fate of skeletal progenitor cells via SOX9（脂肪の利用可能性が骨格系幹細胞の軟骨への分化を決定する）」だ。

この研究のハイライトは、移植した骨への血管侵入を人工膜で阻害した時、骨芽細胞への分化が抑制され、軟骨への分化が促進されるという、職人的な実験だ。もともと軟骨は血管が少ない組織で、おそらくこの現象は低酸素と関係していると最初は考えていたと思う。しかし、いろいろ検討しているうちに、なんと脂肪の供給がなくなると軟骨への分化が起こることを、細胞株を用いた研究で突き止める。この結果は、軟骨と骨細胞を比べた時、軟骨細胞では脂肪酸の活性が低くもっぱら糖代謝によりエネルギーを生産するのに、骨細胞では脂肪代謝への依存性が高いこととも一致する。

以上の結果から、組織形成時血管新生の抑えられた状況では血管から脂肪の供給が減り軟骨分化のマスター遺伝子Sox9が誘導され、軟骨へ分化決定が起こるということがわかった。

次に、なぜ脂肪が得られないとSox9が誘導されるのかについて追求し、脂肪酸の供給が切れると細胞内の脂肪酸を燃やして対応するが、その時ミトコンドリアで脂肪を利用するために、脂肪を蓄積している脂肪滴と細胞質の脂肪の動きを変化させるため、オートファジーシステムのスイッチが入る。この一種のストレス反応がSox9を誘導する可能性を示唆している。

最後に脂肪供給を止めた時に上昇してくる遺伝子の調節領域から、FOXO分子の誘導が脂肪代謝に対するストレスによって最初におこり、これがSox9を誘導するというシナリオを完成させている。

残念ながら、細胞内に貯蔵された脂肪を利用するストレス反応がFOXO誘導につながるのか明らかになってはいないが、脂肪が利用できないというストレスが軟骨への分化を誘導しているという発見は、意外だが説得力のある面白い話だと思う。今後、軟骨肉腫の研究、あるいは硬骨魚の進化などに関しても重要なヒントが生まれるかもしれない。