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5月4日 転座由来のガン抗原(Nature Medicineオンライン版掲載論文)

2019年5月4日

ガンに対する免疫反応を高めるチェックポイント治療は、ガンに対して間違いなく免疫反応が起こっていること、すなわちガン細胞にはガン特異的な抗原が発現していることをはっきりさせた。実際これまでの研究で、メラノーマや肺ガンのように、突然変異が多いガンほどチェックポイント治療に反応する。また、DNA修復酵素の変異により突然変異が多いことが確認できると、ガンの種類を問わず抗PD1治療の対象として認められる。

では突然変異が多いガンしかチェックポイント治療の効果がないのかというとそうではない場合も多く知られている。今日紹介するスローンケッタリングガンセンターからの論文は、このような患者さんの一人を丹念に調べて、ガンのドライバーになる遺伝子転座が特に強いガン抗原になることを明らかにした、臨床的には重要な研究でNature Medicineオンライン版に掲載されている。タイトルは「Immunogenic neoantigens derived from gene fusions stimulate T cell responses(転座による融合遺伝子由来のネオ抗原はT細胞反応を誘導できる)」だ。

この研究は抗PD1治療で完治したと言えるステージ4の頭頸部扁平上皮ガン患者さんの症例を詳しく検討するところから始まっている。この患者さんは肺転移もあることから最初は一般的化学療法が行われ、一年後に再発した後PD1抗体治療を行い、8ヶ月後にガンは全て消失、その後二年近く再発無しで経過している。通常、頭頸部ガンは突然変異が少なく、チェックポイント治療の適用にならないので、この結果は驚きで、なぜこれほど免疫反応が強いのか調べるため、全ゲノム配列決定や、遺伝子発現を調べた結果、この患者さんでは予想通りほとんどガン抗原となる突然変異がない代わりに、頭頸部ガンの原因になることがあきらかな転座によるDEKとAFF2遺伝子が融合が見られ、この融合分子がガンで発現していることがわかった。

あとは、この融合遺伝子が免疫反応を誘導している可能性を調べ、この患者さんの場合、融合分子由来のペプチドがHLAの構造を安定化することで免疫反応を起こしていることを明らかにする。またこの患者さんではガンへのT細胞の浸潤は少ないものの、この抗原に対するT細胞がしっかり誘導され、ガンを叩いていることを証明している。もちろん他のガン抗原が全くないと結論するのは早いが、突然変異がなくともチェックポイント治療の対象になるケースがあり、これはプレシジョンメディシンで予測可能であることを示す結果だ。

次に同じ突然変異の数が少ない頭頸部ガンの患者さん30人を調べ、13人に転座に基づく融合遺伝子が形成され、発現されていることを確認した後、ペプチドを合成して末梢血のT細胞を刺激する実験を行い、一人の患者さんで確かにT細胞の反応を確かめることが可能であることを示している。

最後に融合遺伝子がガン抗原として働ける可能性をガンのデータベースで調べ、融合遺伝子を発現する6000種類のうち、24%が癌のネオ抗原として働ける可能性を示唆している。また、様々な指標をもとに融合遺伝子との連鎖を解析して、融合遺伝子が存在する癌では、免疫チェックポイントがはたらいていることをしめし、これを抑制するチェックポイント治療の効果が一般的に期待できることを示唆している。

以上の結果から、融合遺伝子は全てのガン細胞で発現している可能性が高く、免疫治療の標的としては最も望ましい抗原となることを示し、チェックポイント治療の適応を見極めるためのプレシジョンメディシンの重要性を示している。しかし、例外的な一例をしっかり調べるところから、一般的治療を構想するという臨床医学の真髄を見る論文だった。

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