学生時代神経内科学は苦手としていたが、その最大の原因は人の名前が付いている病気が多いことだ。もちろん、この問題は特に自分に特有の問題ではないはずだが、もともと人の名前を覚えるのが苦手だった私には、余計に苦手に感じられたのだと思う。

最近になってこれらの病気の多くが特定の遺伝子の変異による疾患であることがわかり、理屈が分かってくるとだんだん苦手意識は消えてきて、今は知らない名前の病気が出てくると、逆に興味が惹かれる。

今日紹介するCase Western Reserve大学からの論文もそんな一つで、これまで聞いたこともなかったPelizaeus-Merzbacher病の遺伝子治療の開発についての研究だ。タイトルは「Suppression of proteolipid protein rescues Pelizaeus-Merzbacher disease （プロテオリピッドを抑えてPelizaeus-Merzbacher 病を正常化する）だ。

この病気はミエリン形成に関わるとされるProteolipid protein1（PLP１）の変異で起こるが、調べてみるとPLP1の機能は完全に理解できているわけではない。細胞膜上に発現し、ミエリンを形成するMBP1と結合し、ミエリン鞘の圧縮に関わっているとされ、実際この分子の突然変異ではミエリンが形成されないための神経症状で患者さんは亡くなる。しかし、病気が起こるのは遺伝子重複や、活性化変異が起こる場合で、不思議なことに遺伝子機能が完全に欠損した患者さんでは症状が軽い。

この研究は、この不思議な現象をそのまま遺伝子治療に使えないかと考えた。すなわち、アンチセンスRNAを用いて遺伝子の発現を逆に抑えることで治療しようと考えた。

まず活性が高まる変異を持つモデルマウスを作成し、この遺伝子を遺伝子操作したノックアウトマウスを発生させると、ミエリン鞘の圧縮の異常は残るものの、ミエリン形成が正常化し、その結果神経機能が回復することを確認している。重要なのは、脳幹のミエリン形成が正常化することで、震えがとまり、運動機能が回復し、呼吸機能が正常化して、ほぼ正常な活動性が戻ることで、マウスの場合、子供ができることも確認している。

この様に、発生初期からPLP１遺伝子機能をノックアウトすると、症状の多くを抑えることがわかったので、次に生後すぐに遺伝子治療を行った時、症状がどこまで回復するのか調べている。

遺伝子導入のための様々な基礎実験を行なった後、アンチセンスRNAを生後一回だけ脳室内に投与することで、機能をどこまで回復できるか調べている。結果は期待通りで、一回投与するだけで、何もしなければ３週間以内に全例死亡する突然変異マウスで、振戦の消失、運動機能の回復がみられ、少なくとも８ヶ月まで生存できることが明らかになった。また、組織学的にも、遺伝子ノックアウトと比べると回復は劣るものの、ミエリン形成が脳のほとんどの場所で回復していることを示している。

結果は以上で、比較的単純なアンチセンスをしかも一回注射するだけで、1年近く継続する効果が見られるというのがこの研究の最大のポイントだ。すなわち、神経発達期の初期さえうまく乗り越えれば、可塑的に脳発達が可能な例が存在し、治療できるということがわかった。とすると、遺伝子変異をいかに早く見つけて治療するかが重要になるが、そのためには、新生児期に遺伝子治療を可能にするための、遺伝子検査体制が必要になる。おそらく、我が国にとってはここがいちばんのボトルネックになる様に思う。

ヒストンはクロマチン構造制御の核になる分子で、真核生物特異的な分子だが、その先祖形は古細菌に見られ、同じ様に４量体を形成しているが、クロマチンの調節に関わる証拠はない。したがって、ヒストンは最初他の機能を持つタンパク質として進化したのが、クロマチン制御に関わるタンパク質へと転換されたと考えられる。

今日紹介するカリフォルニア大学ロサンゼルス校からの論文は、H3-H4ヒストンが、銅イオンの還元酵素として重要な働きを持っている一人二役の分子として働いていることを示した論文で、7月3日号のScienceに掲載された。タイトルは「The histone H3-H4 tetramer is a copper reductase enzyme （H3-H4ヒストン４量体は銅イオン還元酵素だ）」だ。

もともとヒストンが銅と結合することは知られていた様だ。このグループは真核生物が地球上に酸素が蓄積し始めたのに平行して現れたことに着目し、真核生物の象徴であるヒストンが酸素毒性を低減させる還元反応に関わるというストーリーを頭に、まずカエルから調整したH3-H4４量体が銅イオンと結合するかどうかの検討から始めている。

結果は期待通りで、H3のヒスチジン113とシステイン110の構成する領域に結合し、シスチンをアラニンに変化させると結合が消失する。そして、銅イオンを還元する活性があることを明らかにした。

次の問題は、ではこの銅イオン還元活性が今も重要な機能を果たしているかだが、酵母のヒストンH3の１１３番目のヒスチジンをアラニンに変化させると酵母の活動性が低下することから、何らかの機能が存在することが示唆された。

そこで、まず核内で銅イオンを要求する転写因子Mac1の活性をH３の突然変異体を用いて調べると、転写活性が抑えられることから、Mac1は１価の銅イオンにより活性化され、ヒストンの変異により一価銅イオンの合成が落ちることで転写活性が抑えられることを示している。

また、核内だけでなくミトコンドリアでの酸素消費がH3の変異体では低下していることを手掛かりに、ミトコンドリアの酸素消費や活性酸素ディスムターゼなどの活性を一価銅イオンの供給を介して調節していることを示している。

他にも、銅イオン還元作用が高まる変異を分離したりと多くの実験が行われているが、基本はヒストンが銅イオンの還元を通して、核内、核外で一価銅イオンの供給を調節しているという話だ。

古細菌でこの分子が欠損するとどうなるのかとか、クロマチン調節に関わる様になった分子基盤など、好奇心が掻き立てられる面白い研究だった。

毎年検診を受ける様にしているが、ガンに関する検査はそれなりに何回か要精密検査と診断され、そのたび精密検査を受けた。さらに、属していた先端医療財団でPET-CTの検診を始めた時、一度検査を受けたこともある。長年そのままにしている唾液腺の良性腫瘍２個が綺麗に検出され、さすがと感心したことがある。いずれにせよ、ガン検診自体はまだまだトライアンドエラーの段階にあると言っていいだろう。しかし、早期発見により治癒確率が上がるということは、医療費削減が見込めるということで、個人の満足だけでなく、ガン治療のコストが上昇し続けている昨今、検診によるガンの早期発見の重要性は増してきている。

特に期待されているのが血清中のDNAからガン特異的突然変異を拾い出す検査で（https://aasj.jp/news/watch/10135）、これまでのガンマーカーと合わせることでさらに精度を上げられることが示されている（https://aasj.jp/news/watch/7955）。

今日紹介するジョンズホプキンス大学からの論文は、この１６種類のガンに見られる突然変異とガンマーカーを組み合わせる検査で陽性と判断された人をPET-CTなどを用いてさらに検証し、この方法が現実的かどうかを調べた研究で７月３日号のScienceに掲載された。タイトルは「Feasibility of blood testing combined with PET-CT to screen for cancer and guide intervention (血液検査とPET-CTの組み合わせがガンのスクリーニングと治療方針設定に役立つか）」だ。

ガンの早期発見のためのスクリーニングが、社会的に意味があるのか今も議論が続いている。というのも、私の場合もそうだが、疑いと診断されると、その後様々な検査を受けることになり、最悪精密検査時の事故すら起こりうる。このコストを考えると、早期発見が可能でも、社会的には意味がないという議論だ。

この研究もこの点をかなり意識した計画になっている。最終的に９９１１人の６５歳から７５歳の医療保険システム・ガイジンガーの女性会員から採血し遺伝子検査とガンマーカーを調べ、４９０人（４.９%）が陽性と診断されている。ただ、この検査は血液細胞の変異を拾いやすいので、再検査を行うが、この時ゲノムを含む専門家が判断するので、かなり複雑な過程になる。この結果、最終的にガンの疑いとしてPET-CT検査に１３４人が回っている。

ただ、この２回にわたるテストが半年以上かかることが問題で、その間他の検査で陽性としてガンの治療に回った人が３人存在する。さらに、最初のテストで陰性と診断された人の中から６７例の人が何らかのガンを発症している。

一方、PET-CTに回された人の中では２６例が実際のガンと診断された。とすると、血液検査陰性でガンになった人より数が少ない。ただ、このうち１２例は発見が早く、手術による治療を受けている。

この研究の難しいところは、保健システムの会員として別にガン検診を受けていることで、結局普通のガン診断では見つからなかったが、血液検査で発見されたガン患者さんは１５例になる。

一方、PET-CTのあと、バイオプシーなどでガンではないと診断された方も２２例あり、特に検査による問題は起こらなかったが、血液検査をしても、このリスクはつきまとうことがわかった。

結果はこれだけで、著者らは一定の早期発見が可能なこと、発見の難しい卵巣ガンの発見率が高いことから、かなりポジティブに評価している。しかし、時間がかかることなどを考えると、個人的には我が国の総合的な方法も捨てたものではないと思う。また、DNA検査については、突然変異を探す方法は限界がある様に思った。今後はメチル化DNAを使う方法などに置き換わっていく様な気がする。

昨日ロイター通信は、トランプ大統領が新型コロナウイルスに対する３種類のワクチンが米国で近く投与可能になることを記者会見で述べたことを報告していた。あの反ワクチン論者のトランプも新型コロナについに白旗を上げたかと、痛快な気分になるが、ワクチンを待ち受ける市民の気持ちはそう単純でないことを、今日発行のScienceを読んで初めて知った。

フリーランスの記者Warren Cornwallさんの記事で、これほど市民の自由を制限している新型コロナウイルスに対してさえ、ワクチンに強い期待を抱く市民が５０％を切るという報告だ。

米国の多くの都市でロックダウンが行われた５月中旬、「もしワクチンが利用可能になったら接種を受けますか？」という質問に対して、受けると答えた人が４９％、わからないと答えた人が３１％、そして行かないと答えた人が２０％に達するという結果だ。

６０歳以上の高齢者では６７％が受けると答えている一方、６０歳以下で受けると答えた人は４０％にすぎない。そして最も驚くのは、新型コロナで死亡率が最も高かった黒人層で受けると答えた人が２５％、受けないと答えた人が４０％にも達する事だ。

我が国でもワクチンの効果についてはSNS上で議論が行われているが、あまりワクチンが危険だという議論は見かけない。しかし米国では、新型コロナウイルス感染が始まった初期から、反ワクチン運動が「感染してもほとんどの人が回復する新型コロナウイルスに対するワクチンは意味がない」とか、「新しいワクチンの安全性は長期的には全く担保されておらず、これまで開発された中では最も危険なワクチン」などと、SNSを通してキャンペーンを行なっていることがこの結果に反映されているようだ。

実際、Youtubeに新型コロナワクチンによる死者が、感染による死者を超えると訴えた反ワクチンビデオは７００万ビューを記録し、削除しても削除してもアップロードされ続けているということが５月初めに報道されていた（https://www.cnbc.com/2020/05/07/facebook-youtube-struggling-to-remove-plandemic-conspiracy-video.html）。

ワクチンに対する米国の複雑な事情がよくわかる記事だが、我が国には関係のない対岸の火事と静観していいのか少し気になる。トランプですらワクチンを声高に叫ぶご時世だ。大阪府知事が「ワクチンで新型コロナウイルスに対して反転攻勢」と言うのも理解できるが、世界的に普及し多くの女性を子宮頸がんから守ったことが明らかなパピローマワクチンの副反応問題を、今もなお解決できていない国が我が日本であることも忘れてはならない。

間違いなくワクチンは新型コロナウイルスに対する重要な武器になる。だからこそ、一方的に宣伝するのではなく、ワクチンの可能性と想定される問題について、科学者の言葉で語り始めることが大事だと思う。

我が国を含め現在の健康診断は、朝食事を摂らずに採血された空腹時の血液データをもとに判断されている。これは、空腹時のデータがもっとも生活による個人差が少ないと想定されているからだが、グルコーストレランステストなどからもわかる様に、食事に対する反応も私たちの健康状態を知るためには極めて重要だ。

今日紹介する英国キングスカレッジからの論文は食前食後の血液データを様々な条件で集め、動脈硬化や心血管疾患リスクを予測するための、個人に合わせた栄養指導の条件を調べた研究で6月号のNature Medicineに掲載された。タイトルは「Human postprandial responses to food and potential for precision nutrition （食物に対する食後の反応とプレシジョン栄養治療の可能性）」だ。

この研究では食後の変化を加えることで、簡単な指標を組み合わせて疾患のリスクが予想できないか調べることを目的としている。従って、調べるのは糖代謝と脂肪代謝のみで、CGMと呼ばれる持続的血中グルコースモニター、および指先からの血液をろ紙に染み込ませて保存し、その中のtriglyceride(TG)とインシュリン分泌量の代わりとしてC-peptideを調べている。

重要なのはその規模で、なんと１０００人のボランティアに、１日は病院内で同じ食事に対する反応を調べ、その後自宅では、研究のために設計した一定の構成を持った食事セットだけを摂ってもらう生活を続け、食前食後、起きている時間はCGMと血液ドライスポットにより継時的に３指標の変化を調べている。

これに加えて、一卵性双生児を用いた遺伝性の評価、遺伝子多型検査、さらには腸内細菌叢まで調べ、どの指標が最終的な心血管障害リスクと相関するのかを徹底的に調べている。

さて結果だがまず驚くのが、同じ食事を摂ってもらっても、食前検査値と比べて食後のそれぞれの検査値には大きな個人差がある。すなわち食後の検査値にこそ、個人的要素が集まっている。そこで、他の血液検査やゲノム検査を総動員して分析した各結果と、食後のTG,CGM,C-peptideの値との相関から、この３指標の値の意味すること、すなわちどの様な個人的要素が数値の背景にあるのかを明らかにしている。

体の基本状態に対応する空腹時の値と異なり、TGやC-peptideにはほとんど遺伝的要因の寄与はない。また、血糖値はその前に摂った食事の内容と強く相関するが、他の２指標では寄与は低い。不思議なことに、血糖値は遺伝性の寄与が高い、などなどだ。要するに、簡単な３指標でも食後のデータには個人個人のデータが詰まっている。

その上で、この意味づけの正当性を確かめるため、機械学習で個人的要素を学習させ、そこから食後の３指標の値を予測できるか調べて、C-peptideは難しいが、TGとCGMの値を予測できることを示し、各指標の意味づけが正しいことを示している。

その上で、食後の１０年後の動脈硬化性心疾患リスクを推定するためには、ベースラインになる空腹時の値と、個人差の反映された食後の値を合わせることでより的確な診断が可能であることを示している。

以上が結果で、一見当たり前の様に思うが、実験デザインを追いかけると、食事も含めた総合的な個人の健康を維持するためのプロトコルやアプリ、そして家庭でできる検査を開発していこうという意欲が見える。２１世紀最大のテーマの一つで、全く新しい視点が必要だが、そんな萌芽を感じることができた。

私たちが運動神経を用いて何かしようとする時、必ず行動の大きなプロットを頭に描いておくことが必要になる。突発事態に対して咄嗟の行動を取れる人は、このプロットが作業記憶の様に頭に入っている。一方、このプロットが用意できていないと結局立ちすくんで終わる。

このプロットのなかで最も複雑なのが言語で、自分で話していてもよくプロットが崩壊せずに長く話せるなと驚いてしまう。これは話すという運動機能を調節する領域で様々な領域からの情報を統合できるからで、これらの領域の活動についての研究は今最も面白い分野と言えるだろう。

しかし、例えば人間でこの様なプロットがどう形成されるのかなどを研究するのは、簡単ではない。代わりに言語と同じ様に複雑なシラブルが組み合わさった鳥の鳴き声を対象として、言葉の構造がどう維持されるのかを理解しようとする研究が行われている。

今日紹介するボストン大学からの論文はカナリアの複雑な鳴き声を分析し、この構造を支える神経細胞を特定しようとした研究で６月２４日号のNatureに掲載された。タイトルは「Hidden neural states underlie canary song syntax （隠れた神経状態がカナリアの歌の構造を決めている）」だ。

もう何十年もカナリアの鳴き声をゆっくり聞いたことがなかったので、Youtubeで（https://www.youtube.com/watch?v=JdCypdivLx8）聞いてみると、様々なシラブルが組み合わさった複雑な構造を持つのがわかった。ただ、私たちの言語と比べると一つのシラブルの長さが長い気がする。

この研究ではまさにこのシラブルを２４−３７種類のシラブルに分類し、一回の鳴き声では、平均３８個のシラブルが合成されること、そしてこの時集められた異なるシラブル間の関係に厳然とした文法が存在することを明らかにしている。すなわちAというシラブルは必ずBというシラブルの後に来ることや、前に来る３フレーズが、そのあとのフレーズを決めていたりと言った法則を明らかにしている。

この構造解析の上に、鳥類の鳴き声をコントロールする中枢HVCの神経活動をカルシウムイメージング法を用いて記録、一個一個の神経細胞が、カナリアの歌のどの要素に関わっているのかを解析している。

もちろん、一つ一つのシラブルに対するニューロンの活動が記録できるが、HVCに投射する神経を拾い出して活動を見ると、シラブルが集まったフレーズに特異的な神経を特定できる。面白いことに、このフレーズ特異的神経の興奮は、声を発している時点だけでなく、一定期間前、あるいは後に特定のフレーズが来る場合に強い反応を示すことがわかった。さらに、投射神経活動は、フレーズの間ずっと活動するのではなく、フレーズの間の一定の時間活動し、いくつかの神経活動がフレーズ全体を支えることもわかる。

実験はこの様に、神経活動を、実際の歌のパターンと相関させる作業だけなので、歌の構造から要素を取り出せば、相関するかどうか様々な解析が可能で、最終的に、HCVに投射する神経は、フレーズを支えるため、過去やこれから出さなければならない未来のフレーズまで、様々なプランが集中しているという結論になる。

結局この研究はこれからの入り口に過ぎないと思う。実際には、光遺伝学を用いた神経興奮や、抑制を通した実験により、文法構造がどう変化するのか、あるいはこの構造を聞いている側の神経活動はどうなのかなど、さらに難しい解析が必要になるだろう。しかし、歌を構造化し、その構造を支えるネットワークの解析は、おそらく私たちの言語の理解にも大きく貢献すると思う。

妊娠中や授乳中の母親の健康状態が、様々なチャンネルを通じて子供の健康状態、時には成人した後での健康状態に影響を持つことが知られ、研究が進んでいる。特に最近になって、栄養だけでなく、母親がエクササイズを続けることの重要性を示唆する研究まで現れてきている。

今日紹介するオハイオ州立大学からの論文はマウスモデルでの話だが、人間にも通用するなら大発見と言えるかもしれない研究で、新しい雑誌、Nature Metabolismに６月２９日オンライン出版された。タイトルは「Exercise-induced 3′-sialyllactose in breast milk is a critical mediator to improve metabolic health and cardiac function in mouse offspring （運動によって母乳中に分泌される3-sialyllactoseはマウスの子供の代謝や新機能の健康を改善する重要な作用を持っている）」だ。

この研究では高脂肪食を与えて育てたマウスを、運動する環境と、そうでない環境で飼育し、その間妊娠と授乳を経験させる。この時生まれた子供は、運動をしている母親と、しない母親から生まれた子供に分けられるが、それぞれをさらに、授乳期の母親が運動している場合と、運動しない場合の４群に分けて、成長後の健康状態を見ている。すなわち母親が妊娠期、授乳期それぞれ、１群）運動あり、運動あり、２群）運動あり、運動なし、３群）運動なし、運動あり、４群）運動なし、運動なし、で育った子供の５２週齢で、体重、脂肪量、グルコーストレランステスト、空腹時インシュリン分泌量、耐糖能などを調べている。

詳細は省くが、オスの子供については、授乳期の母親が運動していた場合に最もメタボリックシンドロームになりにくいことを示している。実際のデータを見るとその差は驚くほど大きい。一方おもしろいことに、メスの子供では、脂肪量が４群で、インシュリン分泌が２群で低いものの、その他ははっきりしたさがない。

おそらく性依存性のエピジェネティックな変化が起こっていると考えられるが、この研究ではメカニズムの追求はここまでで、代わりに運動により母乳中に分泌が上昇する分子について、人とマウスの母乳に多く含まれるオリゴ糖に注目して探索を進め、ヒトで1日の歩数と3-sialylactose(3SL)分泌量が相関することを発見する。

と言っても、実際の差は大きくなく、本当にこの分子だと結論していいのかと心配ではあるが、あとはマウスの実験に移って、授乳期の運動の効果が3SLを合成できないノックアウトマウスでは消失することをベースに、3SLこそが少なくともオスマウスが将来メタボになるかどうかを決めると結論している。

最後に、この実験条件に、３SLをサプリとして子供に毎日投与する実験を行い、オスの子供に3SLを投与したあと、高脂肪食で飼育を続けると（普通の食事で育てても差が出ない）、体脂肪、グルコーストレランステスト、空腹時インシュリン分泌など、高脂肪食による代謝障害を改善させることができる。ただなぜか耐糖能は改善しない。また。サプリの場合メスの子供のインシュリン分泌には影響が見られる。

実際の実験は複雑すぎて単純化するのは危険と知りつつ、あえて単純化すると、運動により母乳の３SL濃度は上がり、また3SLが分泌されない母親に育てられても、3SLをサプリで飲ませれば、高脂肪食による代謝障害が防がれるという結果だ。もし３SLを授乳期に摂取して、将来高脂肪食で暮らしてもメタボにならないとすると大発見ということになる。

授乳期の運動はいいとしても、では子供時代に3SLを摂取させていいのかどうか、重要な課題が残ったと思う。もともとオリゴ糖はプレバイオの材料として広く使われているが、シアリルラクトースの使用はほとんどないと思う。今後の展開に注目したい。